BN104 in combinazione con chemioterapia o agenti mirati per la leucemia mieloide acuta

Criteri di inclusione:

• essere stato pienamente informato sullo studio e aver firmato volontariamente l'ICF;
• Pazienti con leucemia mieloide acuta primaria di nuova diagnosi secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) del 2022 (Gruppi A e B) o pazienti con leucemia mieloide acuta recidivante/refrattaria che sono stati precedentemente trattati con monoterapia con inibitori della menina (Gruppo C) e hanno una prognosi intermedia o sfavorevole secondo la stratificazione del rischio ELN del 2022, nonché una combinazione definita di mutazione NPM1 o riarrangiamento NUP98 o riarrangiamento KMT2A
• Conta leucocitaria nel sangue periferico ≤ 25 x 109/L (limitata ai pazienti arruolati nei gruppi B e C, dove l'idrossiurea può controllare la conta leucocitaria nel sangue periferico)
• Di età pari o superiore a 18 anni;
• ECOG (Gruppo A e B:0,1,2; GruppoC:0,1,2,3)
• Per i pazienti del gruppo B, non idonei alla chemioterapia intensiva sono definiti come: età ≥ 75 anni o; età ≥ 18 anni ed età < 75 anni con una qualsiasi delle seguenti comorbilità; punteggio ECOG pari a 2 o 3; storia cardiaca: congestizia insufficienza cardiaca che richiede trattamento, o frazione di eiezione ≤ 50%, o angina cronica stabile; DLCO ≤ 65% o FEV1 ≤ 65%; Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min e <45 ml/min; Bilirubina totale con danno epatico > 1,5 x ULN ma ≤ 3 x ULN.
• Per i pazienti del gruppo C è necessario un precedente trattamento fallito con inibitori della menina;
• adeguata funzionalità epatica, renale e cardiaca, come definita: alanina aminotransferasi sierica (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore dell'intervallo normale (ULN); bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN* e nei pazienti con malattia di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3 x ULN;clearance della creatinina ≥ 45 ml/min* stimata da Cockcroft-Gault formula (se <45 ml/min, l'arruolamento è consentito se creatinina ≤ 130 µmol/L); Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%*; Nota: negli studi di Fase II, ALT o AST possono essere ridotti a ≤ 5 volte ULN se lo sperimentatore valuta che ALT o AST elevati sono dovuti all'invasione leucemica del fegato; Per i pazienti di età <75 anni arruolati nel Gruppo B, il totale sono consentiti bilirubina ≤ 3 × ULN, clearance della creatinina ≥ 30 ml/min o frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%;
• per i pazienti con risultato del test del D-dimero > 5×ULN nel periodo di screening, test pertinenti (ad es. controllo della funzione della coagulazione dopo un certo intervallo di tempo, ecografia delle vene profonde degli arti inferiori, ecc.) sono necessari per escludere trombosi venosa profonda, stato ipercoagulabile del sangue e coagulazione intravascolare disseminata prima dell'arruolamento;
• sopravvivenza prevista superiore a 12 settimane secondo il giudizio dello sperimentatore;
• Essere disposto a partecipare alle visite di studio come richiesto dal protocollo di studio
• le pazienti di sesso femminile in età fertile o i pazienti di sesso maschile le cui partner di sesso femminile sono in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, come un metodo contraccettivo a doppia barriera, preservativi, contraccettivi orali o iniettabili e dispositivi intrauterini (IUD), per durante la durata dello studio ed entro 30 giorni dall'ultima dose in studio. Le donne in postmenopausa (>45 anni di età e in menopausa da più di 1 anno) e le donne sterilizzate chirurgicamente sono esenti da questa condizione.

Criteri di esclusione:

• avere una leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC);
• una storia nota di malattia epatica clinicamente significativa, inclusa epatite virale o di altro tipo o cirrosi: la sierologia positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) richiede un test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) negativo per l'arruolamento; Per i pazienti con sierologia anticorpale del virus dell'epatite C (HCV), per l'arruolamento è necessario un risultato negativo del test dell'HCV RNA.
• infezione nota da virus dell’immunodeficienza umana (HIV);
• donne in gravidanza (test di gravidanza di screening positivo) o in allattamento;
• soddisfare uno dei seguenti criteri cardiaci: sindrome ereditaria dell'intervallo QT lungo o QTcF > 450 msec; varie malattie cardiovascolari clinicamente significative, tra cui infarto miocardico acuto, angina pectoris instabile, bypass aortocoronarico entro 6 mesi prima dell'arruolamento, insufficienza cardiaca congestizia classificato dalla New York Heart Association (NYHA) come grado 2 o superiore (incluso);
• la paziente ha sofferto di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare della pelle, del carcinoma in situ della mammella o del carcinoma in situ della cervice trattati radicalmente;
• hanno ricevuto una precedente terapia antileucemica (per i pazienti dei gruppi A e B), ad eccezione dei seguenti: uso di idrossiurea o monoclonazione leucocitaria per il controllo della conta dei globuli bianchi, o trattamento con acido all-trans retinoico a causa del sospetto iniziale di malattia acuta leucemia promielocitica o uso di farmaci non demetilanti per il trattamento delle MDS
• per i pazienti del Gruppo C, precedente terapia antileucemica, inclusa chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, terapia mirata o immunoterapia, somministrata meno di 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia la più breve) prima dell'inizio del trattamento in studio; per i pazienti che sono stati sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche o a terapia CAR-T entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o che non si sono ripresi dalla tossicità associata alla terapia ASCT o CAR-T. L'esclusione sarà richiesta per coloro che hanno avuto un HSCT allogenico entro 100 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, o se il paziente ha ancora una combinazione di malattia del trapianto contro l'ospite acuta e cronica attiva, o se il paziente necessita ancora di terapia immunosoppressiva;
• trattamento preesistente con menin mirato (per i pazienti del gruppo A e B)
• tossicità non ematologiche preesistenti che non sono ritornate al grado 0 o 1 (ad eccezione dell'alopecia areata);
• i pazienti che sono stati sottoposti a una TC del torace entro 1 mese prima dello screening e che suggeriscono la presenza di noduli polmonari devono essere sottoposti a T-SPOT (test di localizzazione delle cellule T per l'infezione da tubercolosi) durante il periodo di screening e quelli con risultati positivi devono essere esclusi (non sono necessari ulteriori test se non è stata eseguita alcuna TC del torace entro 1 mese prima dello screening);
• infezione attiva non controllata: i pazienti con complicanze infettive non gravi (ad es. infezione orale da Candida o infezione non complicata del tratto urinario, ecc.) per i quali viene applicata una terapia antinfettiva orale/topica possono essere arruolati; i pazienti con infezioni gravi che richiedono ospedalizzazione o terapia endovenosa terapia antibiotica entro 14 giorni prima dell'arruolamento, pazienti senza evidenza di infezione e pazienti che ricevono terapia profilattica antinfettiva, antifungina o antivirale per periodi prolungati possono essere arruolati neutropenia; possono essere arruolati pazienti trattati con antibiotici per via endovenosa o ricoverati in ospedale per neutropenia febbrile, ma senza evidenza di eziologia infettiva, e possono essere arruolati pazienti con temperatura normale per più di 72 ore senza farmaci antipiretici;
• pazienti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'assunzione di farmaci per via orale o l'assorbimento gastrointestinale;
• pazienti con una storia di grave allergia agli inibitori della menina o ipersensibilità a qualsiasi componente di BN104
• Inadeguata adesione del paziente alla partecipazione a questo studio clinico, secondo il giudizio dello sperimentatore
• qualsiasi altra malattia, anomalia metabolica, anomalia dell'esame fisico o anomalia clinicamente significativa dei test di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, dia motivo di sospettare che il paziente abbia una malattia o una condizione inappropriata per l'uso del farmaco in studio, o che interferiscano con l’interpretazione dei risultati dello studio o che pongano il paziente ad alto rischio.