Bezpečnost a imunogenita vakcíny proti horečce uchazeče o údolí Rift Valley (RVF003) (RVF003)

Horečka Rift Valley (RVF) je virová nemoc přenášená komáry, která byla poprvé objevena v Keni v roce 1930 a nyní je přítomna v mnoha částech země, včetně Kilifi a dalších pobřežních krajů. Nemoc primárně postihuje lidi a hospodářská zvířata (ovce, kozy, skot) a šíří se po celé Africe a část Středního východu. U lidí je RVF charakterizován širokou škálou symptomů, od sebe sama omezujícího febrilního onemocnění až po život ohrožující komplikace a potraty u těhotných žen. Celková úmrtnost na RVF je považována za <1%; Míra úmrtnosti případů u pacientů s komplikacemi krvácení však může být až 50% a u některých forem nemoci se mohou vyskytnout i jiné závažné výsledky nemoci, jako je slepota. V hospodářských zvířatech je typické více než 90% mladých zvířat postižených RVF Die a spontánní potraty u téměř všech těhotných zvířat na farmě. Vakcíny proti RVF jsou k dispozici pro hospodářská zvířata, ale v současné době nejsou k dispozici žádné licencované vakcíny. Vzhledem k potenciálu nouze veřejného zdraví vyplývající z epidemie RVF jak Světová zdravotnická organizace (WHO), tak Africká unie identifikovala rozvoj lidské vakcíny RVF jako naléhavou prioritu.

Cílem soudního řízení je odpovědět na otázku, zda Chadox1 RVF, kandidátská vakcína proti RVF, poskytuje přiměřenou imunitní odpověď a stanovit její bezpečnost mezi keňskými dospělými. Bylo zjištěno, že vakcína je bezpečná, schopná generovat silnou trvalou imunitní odpověď a poskytnout ochranu proti RVF u všech hlavních druhů hospodářských zvířat postižených touto chorobou. V pokusech o lidské fázi 1 u dospělých ve Velké Británii a Ugandě se také ukázala, že jediná dávka Chadox1 RVF je bezpečná a schopná generovat silnou imunitní odpověď. Další hodnocení Chadox1 RVF ve větších populacích v oblastech, kde se vyskytují epidemie RVF, je nutné pro následnou licenci a nasazení vakcíny. Tato studie vyhodnotí bezpečnost a imunitní odpovědi generovanou vakcínou RVF Chadox1 u dospělých v Keni. Hlavním cílem je posoudit podíl jednotlivců narůstajících imunitní odpovědi po očkování s jedinou dávkou Chadox1 RVF a výskyt jakýchkoli nežádoucích účinků po vakcinaci. Sekundárním cílem studie je posoudit, zda dvě dávky Chadox1 RVF vyvolávají imunitní odpověď, která je odolnější než taková generovaná jedinou dávkou Chadox1 RVF.

Tato zkouška vakcíny proti fázi 2 bude provedena u dospělých ve věku 18–50 let rezidentem v systému Kilifi Health and Demografické dohled (KHDSS) v okrese Kilifi v Keni, kde dříve došlo k ohniskám RVF. Celkem 240 přihlášených dospělých bude náhodně přiděleno na očkování s Chadox1 RVF nebo s vakcínou proti vzteklině jako kontrolu.

Před zápisem účastníci studie dokončí postupy screeningu, aby zajistili, že jsou v dobrém zdravotním stavu poté, co dali písemný informovaný souhlas. Účastníci budou vyšetřováni na jakékoli významné zdravotní problémy. To bude zahrnovat vzorkování krve a moči pro řadu testů, aby byla zajištěna způsobilost. Dobrovolníci, kteří zjistili, že je způsobilý k účasti, budou náhodně přiděleni jedné ze tří studijních skupin a očtováni s Chadox1 RVF nebo kontrolní vakcínou proti vzteklině následovně. Skupina 1, složená ze 120 účastníků, obdrží jednu dávku vakcíny proti RVF Chadox1 na začátku a jednu dávku vakcíny proti vzteklině o 3 měsíce později. Skupina 2, složená ze 60 dospělých, obdrží dvě dávky Chadox1 RVF; První dávka na začátku a druhá dávka o 3 měsíce později. Skupina 3, složená ze 60 dospělých, obdrží dvě dávky vakcíny proti vzteklině; První dávka na začátku a druhá dávka o 3 měsíce později. Všechny screeningové postupy, odběr vzorků a očkování budou prováděny na studijní klinice v rámci výzkumného programu Kemri-Wellcome Trust Research. Výběr vakcíny proti vzteklině jako kontrole je způsoben dobrým bezpečnostním profilem a výhodou, že očkování proti vzteklině nabízí účastníkům s rizikem vztekliny v Keni. Po každém očkování účastníci obdrží denní telefonní hovory na následujících šest dní, aby shromáždili informace o jakýchkoli příznacích, které mohou zažít. Účastníci budou instruováni, aby kdykoli kontaktovali studijní tým, pokud budou mít nějaké klinické příznaky. Vzorky krve budou odebrány na začátku (před očkováním) a při plánovaných následných návštěvách (8 návštěv po dobu trvání studie, tj. Dny, 14, 28, 84, 91, 112, 365 a 540 po prvním očkování) pro sledování imunitních odpovědí. Při každé plánované návštěvě bude shromážděno až 20 ml krve. Účastníci budou sledováni 18 měsíců od první dávky vakcíny. Nežádoucí účinky po očkování budou monitorovány v průběhu studie a přezkoumány nezávislou radou pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB).

Účastníci budou mít prospěch ze znalosti o jejich obecném zdravotním stavu; Budou mít také úzký dohled a podporu léčby studijního týmu, i když to bude především pro monitorování rizik. Na konci studie budou také nabídnuti také možnosti absolvovat kompletní průběh vakcíny proti vzteklině. Během očkování a při sběru vzorků krve mohou účastníci zažít určité nepohodlí, bolest a příležitostně modřiny v místě injekce, což se po krátké době zlepší. Při jakémkoli očkování existuje riziko vzácných závažných nežádoucích účinků, jako je závažná alergická reakce. V případě tohoto nepravděpodobného případu jsou v klinické místnosti uchovávány léky na léčbu alergických reakcí a vyšetřovatelé jsou při správě alergických reakcí náležitě vyškoleni. U jedinců očkovaných s vakcínami proti Covid-19 vyrobeným pomocí technologie použité k výrobě vakcíny proti RVF CHADOX1, který může vést k smrti nebo vážné dlouhodobé postižení, byl pozorován extrémně vzácný, ale vážný stav sraženiny krve. Velmi vzácný stav, který ovlivňuje nervový systém, zvaný Guillain-Barre Syndrom, byl také pozorován u vakcín Covid-19. Není však jasné, zda jiné vakcíny vyrobené s technologií Chadox1 budou mít podobné riziko indukce stavu srážení nebo stavu nervového systému. Všichni účastníci budou tyto informace poskytnut prostřednictvím formuláře informovaného souhlasu a budou udržovány aktualizovány, pokud budou k dispozici další informace. Účastníkům bude konkrétně poradenství ohledně příznaků, které by mohly být varovnými signály závažných srážek, a jakékoli případy spravované podle místních pokynů ministerstva zdravotnictví. Účastníkům bude odškodněno za výdaje na mimo kapsu za každou návštěvu klinické studie, vráceno za vzniklé náklady na dopravu a zaplatí za jejich náklady na hospitalizaci ve vládním zařízení za jakékoli nové nemoci, které se během studijního období vyvíjejí.

Pokud je zjištěno, že je bezpečné a dobré při vytváření ochranných imunitních odpovědí, bude vakcína proti RVF Chadox1 vyvinuta dále a licencována pro použití při kontrole RVF u lidí. Studie bude zahájena při obdržení etického a regulačního schválení. Odhadované zkušební období, počínaje tím, kdy je první účastník prověřen na způsobilost, do doby, kdy konečný účastník absolvoval svou poslední následnou návštěvu a zkušební databáze je uzamčena, bude 24 měsíců. Celková doba trvání studie, včetně času potřebného k získání etiky a regulačních schválení, komunitních zapojených činností a hlášení po studii, aby trvalo přibližně 3 roky.