Účinnost a bezpečnost IBI351, cetuximab β v kombinaci s FOLFIRI jako první linie /IBI351, cetuximab β jako druhou linii v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu mutovaného KRAS G12C. (cruciall)

Kritéria pro zařazení:

Musí být splněny následující podmínky:

V den podpisu formuláře informovaného souhlasu by měl být věk ≥ 18 let (18-75 let starý, včetně 18 a 75 let).

2. Pacient musí mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzený metastatický kolorektální karcinom (fáze IV) 3. Existuje písemná testovací zpráva, která prokazuje přítomnost mutace KRASG12C: PCR metoda nebo detekce metody NGS jasně ukazuje mutaci KRASG12C 4. kohorta A: neošetřená pokročilá metastatická kolorektální karcinom; Kohorta B: Pokročilá metastatický kolorektální karcinom s progresí onemocnění po standardní chemoterapii první linie (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI ± Cílená terapie) 5. Existují měřitelné léze podle RECIST 1.1 Standardní 6.ECOG PS 0-1 7. Hmotnost ≥ 40 kg 8. Test srdeční funkce: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50%(echokardiografie) 9. Drůměrnost života> 3 měsíce 10. Mají dostatečné funkce orgánů, včetně:

• Existuje dostatečná hematopoetická funkce, tj. Absolutní počet neutrofilů (NC) ≥1,5 × 109/l, počet destiček ≥75 × 109/l a hemoglobin ≥9g/d L. krevní transfúze nebo léčba s granulocytem a-a-a-a-a-a-a-a-a-hory, není dodržován.
• Mají dostatečnou funkci jater, jmenovitě celkový bilirubin (TBIL) <1,5 × horní hranice normální hodnoty (ULN), aspartátu aminotransferázy (AST) a alanin aminotransferázy (LT) <2,5 x Uln; Pokud má člověk Gilbertovu syndrom, je celkový bilirubin menší než 2 x ULN. Pokud se jedná o jaterní metastázy nádoru, AST a ALT by měly být menší než 5,0 × ULN. Pokud přímý bilirubin (DBIL) označuje extrahepatickou obstrukci, je povoleno TBIL <3,0 × Uln.
• Mají dostatečnou funkci ledvin, tj. Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × Uln, nebo když Cr> 1,5 × Uln, míra clearance clearance (CRCL) vypočtená pomocí vzorce Cockcroft-Gault (viz dodatek 5) ≥ 50 ml/min. Poměr moči/kreatininu <1 (nebo analýza moči <1+ nebo 24hodinový protein moči <1g/24 hodin)
• Má dostatečnou koagulační funkci, tj. Protrombinový čas (PT) a aktivovaný částečný tromboplastinový čas (APTT) <1,5 x ULN a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 nebo je v cílovém rozmezí antikoagulační terapie 11. Toxické reakce předchozích protinádorových ošetření musí být obnoveny na základní hladinu (s výjimkou zbytkového efektu alopecie) nebo ≤ stupeň 1 před zápisem (neurotoxicita je přijatelná ≤ stupeň 2). Imunitní nežádoucí účinky (IRAE) související s endokrinem způsobeným předchozí imunoterapií, jako je imunitní hypotyreóza, která je po léčbě kontrolována stabilně a asymptomatická, stále vyžadují stabilní dávky nahrazení hormonu nebo fyziologické dávky kortikosteroidů pro léčbu. Poté, co výzkumný pracovník posoudí, že to neovlivní podávání studijního léčiva a provádí hodnocení bezpečnosti, mohou být zapsány 12. Mít schopnost užívat perorální léky 13. Úrodné ženské nebo mužské subjekty musí souhlasit s přijetím účinných antikoncepčních metod ode dne podpisu formuláře informovaného souhlasu až do 30 dnů po posledním podávání IBI351 nebo 60 dnů po posledním podání CETUXIMAB. Výsledky testu těhotenství krve úrodných ženských subjektů do 7 dnů (včetně) před podáváním by měly být negativní 14. Pochopte a podepsat informovaný souhlas z vědců, kteří usoudili, že subjekty by mohly dobře komunikovat, byly sledovány podle plánu a dokončit studii v souladu s ustanoveními protokolu-

Kritéria pro vyloučení:

Pokud je splněna některá z následujících kritérií, musí být studie vyloučena:

1. Neschopnost dodržovat výzkumný protokol nebo výzkumné postupy.
2. Kolorektální rakovina typu DMMR nebo MSI-H.
3. Ti, kteří byli potvrzeni, jsou alergičtí na IBI 351, cetuximab β injekci a/nebo její pomocné látky.

4. Mají zjevná onemocnění kardiovaskulárního systému, jako například:

   • Během 6 měsíců došlo k jasným kardiovaskulárním abnormálním událostem, jako je infarkt myokardu, angina pector, srdeční selhání, těžká arytmie nebo angioplastika, implantace vaskulárního stentu, chirurgický zákrok na bypassu koronární tepny atd.
   • Klinicky významný prodloužení intervalu QT/QTCF (QTCF> 470 ms pro ženy nebo QTCF> 450ms pro muže).
5. Vědci identifikují pacienty s nestabilními mozkovými metastázami. U pacientů s mozkovými metastázami neúmyslně detekované během procesu screeningu, pokud nezpůsobují klinické příznaky a nevyžadují terapeutický zásah, může být povoleno být zapsán. Pokud vědci určují, že mozkové metastázy jsou stabilně kontrolovány, je hormonální dávka používána stabilně a dávka prednisonu je ≤ 10 mg/d (pokud jsou použity jiná steroidní léčiva, jedná se o odpovídající ekvivalentní dávku), může být povolen zápis.
6. Existují významná onemocnění zažívacího traktu, jako jsou neřešitelné škytavky, nevolnost, zvracení, těžké vředy zažívacího traktu, jaterní cirhóza, aktivní gastrointestinální krvácení nebo jiné onemocnění, které ovlivňují polykání tablet nebo významně ovlivňují absorpci ústních léků;

7. Existují velké akutní nebo chronické infekce, včetně:

   Aktivní infekce, které vyžadují systémové ošetření;

   • Pozitivní protilátka viru lidské imunodeficience (HIV-AB) v výchozí období;
   • Aktivní infekce viru hepatitidy B (pozitivní na povrchový antigen HBSAG na povrchu hepatitidy B a pozitivní pro HBV-D NA); HBSAG byl negativní a HBCAB byl pozitivní. Vyžaduje se další zkoumání hladin HBV-DNA. Pokud je HBV-DNA pozitivní, bude pacient ze skupiny vyloučen.
   • Aktivní infekce viru hepatitidy C (pozitivní protilátka proti protilátku hepatitidy C HCV-AB a pozitivní HCV-RNA);
   • Aktivní plicní tuberkulóza
8. Doprovázeno pleurálním a peritoneálním výpotkem nebo perikardiálním výtokem, který vyžaduje opakované drenáž nebo má zjevné příznaky.
9. Doprovázeno jinými špatně kontrolovanými systémovými onemocněními, jako je hypertenze (systolický krevní tlak ≥160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg), které zůstávají nekontrolovány i při standardizované léčbě, cukrovkou atd.
10. Do 2 let před vstupem do studie měl pacient jiné maligní nádory, vylučoval náležitě léčený karcinom děložního čípku in situ, fokální kožní spinocelulární karcinom, karcinom bazálních buněk, neošetřený karcinom prostaty, duktální karcinom v situaci prsu a povrchní nekuptivní invazivní urothelial karcinom.
11. Dříve byla dostávána léčba inhibitory KRAS G12C.
12. Do 14 dnů před podáním této studie obdržela terapeutickou nebo paliativní radioterapii.
13. Dostali další protinádorové léčby, jako je chemoterapie, cílená terapie, endokrinní terapie, imunoterapie, jiná vyšetřovací léčiva nebo vyšetřovací zařízení do 28 dnů před podáním v této studii nebo do 5 poločasů (podle toho, co je kratší), s výjimkou endokrinní terapie údržby. Pacient byl léčen tradičními čínskými patentovými léky s určitými protinádorovými účinky do 7 dnů před podáním této studie.
14. Chirurgické operace (s výjimkou biopsie propíchnutí), které mohou ovlivnit podávání nebo vyhodnocení této studie, byly provedeny do 28 dnů před zařazením do této studie.

15. Dostali silný supresor nebo silný induktor CYP3A4 nebo P-gp (viz dodatek 3) do 14 dnů před podáním v této studii nebo do 5 poločasů od léčiva (v závislosti na delší období), nebo vzali tradiční čínskou medicínu do 7 dnů před podáváním v této studii.

    Ti, kteří obdrželi známé substráty citlivé na CYP2D6, CYP3A4, P-GP a BCRP, do 14 dnů před podáním v této studii nebo do 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší), a terapeutické okno tohoto substrátu bylo relativně úzké, pokud se nezařadilo s jednomyslným souhlasu a sponzoru.

16. Těhotné nebo kojící ženy. Další okolnosti, kdy vědci považují za nevhodné účastnit se této studie.