Skuteczność i bezpieczeństwo IBI351, Cetuximab β w połączeniu z folfiri jako pierwsza linia /IBI351, Cetuximab β jako druga linia w leczeniu przerzutowego raka jelita grubego w przerzuceniu KRAS G12C (cruciall)

Kryteria włączenia:

Należy spełnić następujące warunki:

W dniu podpisania formularza świadomej zgody wiek powinien mieć ≥18 lat (18–75 lat, w tym 18 i 75 lat).

2. Pacjent musi mieć potwierdzony histologicznie i/lub cytologicznie raka jelita grubego (stadium IV) 3. Istnieje pisemny raport z testu udowadniający obecność mutacji KRASG12C: metoda PCR lub wykrywanie metody NGS wyraźnie wskazuje na mutacja KRASG12C 4. Kohorta A: nietraktowany zaawansowany rak jelita grubego; Kohorta B: Zaawansowany przerzutowy rak jelita grubego z progresją choroby po standardowej chemioterapii pierwszej linii (Folfox, Folfiri, Xelox, Folfoxiri ± Terapia) 5. Istnieją mierzalne zmiany zgodnie z recist 1.1 Standard 6.ecog Ps 0-1 7. Waga ≥40 kg 8. Test funkcji serca: Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥50%(echokardiografia) 9. Oczekiwana długość życia> 3 miesiące 10. Mają wystarczające funkcje narządów, w tym:

• Istnieje wystarczająca funkcja hematopoetyczna, to znaczy bezwzględna liczba neutrofili (NC) ≥1,5 × 109/l, liczba płytek krwi ≥75 × 109/l, a hemoglobina ≥9 g/L. Transfuzja krwi lub leczenie za pomocą procesu stymulującego kolonię granulocytów.
• Mają wystarczającą funkcję wątroby, a mianowicie całkowitą bilirubinę (TBIL) <1,5 × górna granica wartości normalnej (ULN), aminotransferazy asparaginianowej (AST) i aminotransferazy alaniny (LT) <2,5 × URN; Jeśli ktoś ma zespół Gilberta, całkowita bilirubina jest mniejsza niż 2 × ULN. Jeśli jest to przerzuty do wątroby guza, AST i ALT powinny być mniejsze niż 5,0 × łokci. Jeżeli bezpośrednia bilirubina (DBIL) wskazuje niedrożność pozawątrobową, dozwolone jest TBIL <3,0 × URN.
• Mają wystarczającą funkcję nerek, to znaczy kreatyniny (Cr) ≤1,5 ​​× ULN lub gdy CR> 1,5 × ULN, szybkość klirensu kreatyniny (CRCL) obliczona przy użyciu formuły Cockcroft-gault (patrz załącznik 5) ≥50 ml/min. Stosunek białka moczu/kreatyniny <1 (lub analiza moczu <1+ lub 24-godzinne białko moczu <1 g/24 h)
• Ma wystarczającą funkcję krzepnięcia, to znaczy czas protrombiny (PT) i aktywowany częściowy czas tromboplastyny ​​(APTT) <1,5 × ULN, a międzynarodowy stosunek znormalizowany (INR) <1,5 lub znajduje się w docelowym zakresie leczenia przeciwzakrzepowego 11. Toksyczne reakcje poprzednich metod leczenia przeciwnowotworowego muszą zostać przywrócone do poziomu wyjściowego (z wyjątkiem resztkowego efektu łysienia) lub ≤ stopnia 1 przed włączeniem (neurotoksyczność jest dopuszczalna ≤ stopień 2). Zdarzenia niepożądane związane z odpornością (IRAE) związane z endokrynami spowodowanymi wcześniejszą immunoterapią, takie jak niedoczynność tarczycy związana z odpornością, która jest stabilnie i bezobjawowa po leczeniu, nadal wymagają stabilnych dawek hormonu lub dawek fizjologicznych kortykosteroidów do leczenia. Po tym, jak badacz ocenia, że ​​nie wpływa to na podawanie badanego leku i przeprowadza ocenę bezpieczeństwa, można je zapisać 12. mają zdolność przyjmowania leków doustnych 13. Płodne kobiety lub mężczyźni muszą zgodzić się na przyjęcie skutecznych metod antykoncepcyjnych od daty podpisania formularza świadomej zgody do 30 dni po ostatnim podaniu IBI351 lub 60 dni po ostatnim podaniu Cetuximab. Wyniki testu ciąży krwi płodnych kobiet w ciągu 7 dni (włącznie) przed podaniem powinny być ujemne 14. Zrozumieć i podpisać formę świadomej zgody, że naukowcy ocenili, że badani mogą dobrze komunikować się, będą kontynuować harmonogram i ukończyć badanie zgodnie z postanowieniami protokołu-

Kryteria wykluczenia:

Jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów zostanie spełnione, badanie musi zostać wykluczone:

1. Niemożność przestrzegania protokołu badawczego lub procedur badawczych.
2. Rak jelita grubego typu DMMR lub MSI-H.
3. Ci, którzy zostali potwierdzeni jako alergia na IBI 351, wstrzyknięcie Cetuximab β i/lub jego substancje zarobisk.

4. Mają oczywiste choroby układu sercowo -naczyniowego, takie jak:

   • W ciągu 6 miesięcy pojawiły się wyraźne nieprawidłowe zdarzenia sercowo -naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, niewydolność serca, ciężka arytmia lub angioplastyka, implantacja stentu naczyniowego, operacja obejścia tętnicy wieńcowej itp.
   • Klinicznie znaczące przedłużenie odstępu QT/QTCF (QTCF> 470 ms dla kobiet lub QTCF> 450 ms dla mężczyzn).
5. Naukowcy identyfikują pacjentów z niestabilnymi przerzutami do mózgu. W przypadku pacjentów z przerzutami do mózgu niezamierzonym wykryty podczas procesu przesiewowego, jeśli nie powodują one objawów klinicznych i nie wymagają interwencji terapeutycznej, można je włączyć. Jeśli naukowcy ustalą, że przerzuty do mózgu są stabilnie kontrolowane, dawka hormonu jest stosowana stabilnie, a dawka prednizonu wynosi ≤10 mg/d (jeśli stosowane są inne leki steroidowe, jest to odpowiednia równoważna dawka), można dozwolone rejestrację.
6. Istnieją znaczące choroby trawienne, takie jak trudne czkawki, nudności, wymioty, ciężkie wrzody przewodu pokarmowego, marskość wątroby, aktywne krwawienie z przewodu pokarmowego lub inne choroby, które wpływają na połknięcie tabletek lub znacząco wpływają na wchłanianie leków doustnych;

7. Istnieją poważne ostre lub przewlekłe infekcje, w tym:

   Aktywne infekcje wymagające leczenia ogólnoustrojowego;

   • Pozytywne przeciwciało ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-AB) w okresie wyjściowym;
   • Aktywne zakażenie wirusa zapalenia wątroby typu B (pozytywne dla antygenu powierzchniowego zapalenia wątroby typu B i dodatnie dla HBV-D NA); HBSAG był ujemny, a HBCAB był pozytywny. Konieczne jest dalsze badanie poziomów HBV-DNA. Jeśli HBV-DNA jest pozytywny, pacjent zostanie wykluczony z grupy.
   • Aktywne zakażenie wirusem wirusa wirusowego wirusowego C (dodatnie zapalenie wątroby typu C HCV-AB i dodatnie HCV-RNA);
   • Aktywna gruźlica płuc
8. Towarzyszy wysięk opłucnowy i otrzewnowy lub wysięk osierdziowy, który wymaga powtarzającego się drenażu lub ma oczywiste objawy.
9. Towarzyszy inne słabo kontrolowane choroby ogólnoustrojowe, takie jak nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi ≥160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥100 mmHg), które pozostają niekontrolowane nawet przy standaryzowanym leczeniu, cukrzycy itp.
10. W ciągu 2 lat przed wejściem do badania pacjent miał inne nowotwory złośliwe, z wyłączeniem odpowiednio leczonych raków szyjnych in situ, ogniskowym skórnym rakiem płaskonabłonkowym, raku moczowego, raka moczowego, raka moczowego nieleczonego.
11. Wcześniej otrzymałem leczenie inhibitorami KRAS G12C.
12. Otrzymał radioterapię terapeutyczną lub paliatywną w ciągu 14 dni przed podaniem tego badania.
13. Otrzymali inne leczenie przeciwnowotworowe, takie jak chemioterapia, terapia ukierunkowana, terapia endokrynologiczna, immunoterapia, inne leki badawcze lub urządzenia badawcze w ciągu 28 dni przed podaniem w tym badaniu lub w ciągu 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od tego, w zależności od okresu utrzymania. Pacjent otrzymał leczenie tradycyjnymi chińskimi lekami patentowymi o określonych efektach przeciwnowotworowych w ciągu 7 dni przed podaniem tego badania.
14. Operacje chirurgiczne (z wyłączeniem biopsji nakłucia), które mogą wpływać na podawanie lub ocenę tego badania, przeprowadzono w ciągu 28 dni przed włączeniem w tym badaniu.

15. Otrzymali silny supresor lub silny induktor CYP3A4 lub P-GP (patrz załącznik 3) w ciągu 14 dni przed podaniem w tym badaniu lub w ciągu 5 półtrwania od leku (w zależności od dłuższego okresu) lub przejął tradycyjną medycynę chińską w ciągu 7 dni przed podaniem w tym badaniu.

    Ci, którzy otrzymali znane podłoża wrażliwe na CYP2D6, CYP3A4, P-GP i BCRP w ciągu 14 dni przed podaniem w tym badaniu lub w ciągu 5 półtrwania od leku (w zależności od tego, co jest dłużej), a okno terapeutyczne tego podłoża było stosunkowo wąskie, chyba że włączone do jednomyślnego spożycia badacza i sponsora.

16. Kobiety w ciąży lub w okresie laktacji. Inne okoliczności, w których badacze uważają za nieodpowiednie uczestnictwo w tym badaniu.