A eficácia e a segurança do IBI351, Cetuximab β combinadas com Folfiri como primeira linha /ibi351, cetuximab β como segunda linha no tratamento do câncer colorretal de Kras G12C mutado (cruciall)

Critérios de inclusão:

As seguintes condições devem ser atendidas:

No dia da assinatura do formulário de consentimento informado, a idade deve ter ≥ 18 anos (18-75 anos, incluindo 18 e 75 anos).

2. O paciente deve ter câncer colorretal metastático de histologicamente e/ou citologicamente confirmado (estágio IV) 3. Existe um relatório de teste escrito que comprova a presença de mutação KRASG12C: o método de PCR ou a detecção do método NGS indica claramente a mutação KRASG12C 4. Coorte A: câncer colorretal metastático avançado não tratado; Coorte B: câncer colorretal metastático avançado com progressão da doença após quimioterapia padrão de primeira linha (Folfox, Folfiri, Xelox, Folfoxiri ± terapia direcionada) 5. Existem lesões mensuráveis ​​de acordo com o Recist 1.1 padrão 6.ECOG PS 0-1 7. Peso ≥40kg 8. Teste de função cardíaca: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50%(ecocardiografia) 9. Expectativa de vida> 3 meses 10. Têm funções de órgãos suficientes, incluindo:

• Há função hematopoiética suficiente, ou seja, a contagem absoluta de neutrófilos (A NC) ≥1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥75 × 109/L e hemoglobina ≥9g/d L. transfusão sanguínea ou tratamento com granocito-estimulação de colônias, alteração de alteração de bemoietina, tornocio-estimulatória, alteração de l. teste.
• Têm função hepática suficiente, a saber, a bilirrubina total (TBIL) <1,5 × limite superior do valor normal (ULN), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (A LT) <2,5 × ULN; Se alguém possui síndrome de Gilbert, a bilirrubina total é menor que 2 × ULN. Se for metástase hepática do tumor, o AST e o ALT devem ser inferiores a 5,0 × ULN. Se a bilirrubina direta (DBIL) indica obstrução extra -hepática, é permitido TBIL <3,0 × ULN.
• Têm função renal suficiente, ou seja, creatinina (Cr) ≤1,5 ​​× ULN, ou quando Cr> 1,5 × ULN, a taxa de depuração da creatinina (CRCL) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 5) ≥50 ml/min. Proteína de urina/creatinina <1 (ou análise de urina <1+ ou proteína urina de 24 horas <1g/24 h)
• Possui função de coagulação suficiente, ou seja, tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) <1,5 × ULN, e a razão normalizada internacional (INR) <1,5 ou está dentro da faixa alvo de terapia anticoagulante 11. As reações tóxicas de tratamentos antitumorais anteriores precisam ser restaurados no nível da linha de base (exceto o efeito de alopecia residual) ou ≤ grau 1 antes da inscrição (a neurotoxicidade é aceitável ≤ grau 2). Eventos adversos relacionados a imunes (IRAE) relacionados ao endócrino causado pela imunoterapia anterior, como hipotireoidismo relacionado a imune, que é controlado de forma estável e assintomática após o tratamento, ainda requerem doses estáveis ​​de reposição hormonal ou doses fisiológicas de corticosteróides para tratamento. Depois que o pesquisador avalia que não afeta a administração do medicamento do estudo e realiza uma avaliação de segurança, eles podem ser inscritos 12. Ter a capacidade de tomar medicação oral 13. Os indivíduos femininos ou do sexo masculino devem concordar em adotar métodos contraceptivos eficazes a partir da data de assinar o formulário de consentimento informado até 30 dias após a última administração do IBI351 ou 60 dias após a última administração do cetuximab. Os resultados do teste de gravidez no sangue de mulheres férteis em 7 dias (inclusive) antes da administração devem ser negativas 14. Entenda e assine o consentimento informado que os pesquisadores julgaram que os sujeitos poderiam se comunicar bem, ser acompanhados dentro do cronograma e concluir o estudo de acordo com as disposições do protocolo-

Critérios de exclusão:

Se algum dos seguintes critérios for atendido, o estudo deverá ser excluído:

1. Incapacidade de cumprir o protocolo de pesquisa ou procedimentos de pesquisa.
2. câncer colorretal do tipo DMMR ou MSI-H.
3. Aqueles que foram confirmados como alérgicos ao IBI 351, injeção β cetuximab e/ou seus excipientes.

4. Têm doenças óbvias do sistema cardiovascular, como:

   • Dentro de 6 meses, houve eventos anormais cardiovasculares claros, como infarto do miocárdio, angina peitoral, insuficiência cardíaca, arritmia grave ou angioplastia, implantação de stent vascular, cirurgia de mineiro de artéria coronária, etc.
   • Prolongamento do intervalo QT/QTCF clinicamente significativo (QTCF> 470ms para mulheres ou qtcf> 450ms para homens).
5. Os pesquisadores identificam pacientes com metástases cerebrais instáveis. Para pacientes com metástases cerebrais detectados sem querer durante o processo de triagem, se não causarem sintomas clínicos e não exigirem intervenção terapêutica, poderão ser matriculados. Se os pesquisadores determinarem que a metástase cerebral é controlada de forma estável, a dose hormonal é usada de forma estável e a dose de prednisona é ≤10mg/d (se outros medicamentos esteróides forem usados, é a dose equivalente correspondente), poderá ser permitida a inscrição.
6. Existem doenças significativas do trato digestivo, como soluços intratáveis, náusea, vômito, úlceras digestivas graves, cirrose hepática, sangramento gastrointestinal ativo ou outras doenças que afetam a deglutição de comprimidos ou afetam significativamente a absorção de medicamentos bucais;

7. Existem grandes infecções agudas ou crônicas, incluindo:

   Infecções ativas que requerem tratamento sistêmico;

   • Anticorpo positivo do vírus da imunodeficiência humana (HIV-AB) no período de linha de base;
   • Infecção ativa no vírus da hepatite B (positivo para o antígeno da superfície da hepatite B HbsAg e positivo para HBV-D Na); O HBSAG foi negativo e o HBCAB foi positivo. É necessário um exame mais aprofundado dos níveis de HBV-DNA. Se o HBV-DNA for positivo, o paciente será excluído do grupo.
   • Infecção ativa do vírus da hepatite C (anticorpo positivo do anticorpo HCV-AB e RNA positivo do HCV);
   • Tuberculose pulmonar ativa
8. Acompanhado por derrame pleural e peritoneal ou derrame pericárdico que requer drenagem repetida ou tem sintomas óbvios.
9. Acompanhado por outras doenças sistêmicas mal controladas, como hipertensão (pressão arterial sistólica ≥160 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥100 mmHg) que permanece descontrolada mesmo com tratamento padronizado, diabetes etc.
10. Dentro de 2 anos antes de entrar no estudo, o paciente teve outros tumores malignos, excluindo o carcinoma cervical tratado adequadamente in situ, carcinoma de células escamosas cutâneas focais, carcinoma basocelular, câncer de próstata não tratado, carcinoma ductal in situ do setor mamário e superficial não-muscular-invasivo.
11. Recebeu o tratamento anteriormente com os inibidores do KRAS G12C.
12. Havia recebido radioterapia terapêutica ou paliativa dentro de 14 dias antes da administração deste estudo.
13. Receberam outros tratamentos antitumorais, como quimioterapia, terapia direcionada, terapia endócrina, imunoterapia, outros medicamentos investigacionais ou dispositivos de investigação dentro de 28 dias antes da administração neste estudo ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais curto), excluindo a terapia endocrina de manutenção. O paciente recebeu tratamento com medicamentos tradicionais de patentes chineses com efeitos antitumorais definidos dentro de 7 dias antes da administração deste estudo.
14. Operações cirúrgicas (excluindo a biópsia da punção) que podem afetar a administração ou avaliação deste estudo foram realizadas dentro de 28 dias antes da inclusão neste estudo.

15. Receberam um forte supressor ou forte indutor de CYP3A4 ou P-gp (ver Apêndice 3) dentro de 14 dias antes da administração neste estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (dependendo do período mais longo) ou tomaram medicina tradicional chinesa dentro de 7 dias antes da administração neste estudo.

    Aqueles que receberam substratos conhecidos do CYP2D6, CYP3A4, P-gp e BCRP dentro de 14 dias antes da administração neste estudo ou dentro de 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo), e a janela terapêutica desse substrato foi relativamente estreita, a menos que se enrole com o consentimento unânime do consentimento e do investigador.

16. Mulheres grávidas ou lactantes. Outras circunstâncias em que os pesquisadores consideram inadequado participar deste estudo.