Die Wirksamkeit und Sicherheit von IBI351, Cetuximab & bgr; in Kombination mit Folfiri als First-Line /IBI351, Cetuximab β als Zweitlinie bei der Behandlung von KRAS-G12C-mutierten metastasierten kolorektalen Krebs (cruciall)

Einschlusskriterien:

Die folgenden Bedingungen müssen erfüllt sein:

Am Tag der Unterzeichnung des Formulars für die Einverständniserklärung sollte das Alter ≥ 18 Jahre alt sein (18-75 Jahre alt, einschließlich 18 und 75 Jahre).

2. Der Patient muss histologisch und/oder zytologisch metastasierendem Darmkrebs (Stadium IV) 3 haben. Es gibt einen schriftlichen Testbericht, der das Vorhandensein einer KRASG12C -Mutation beweist: PCR -Methode oder NGS -Methodenerkennung zeigt eindeutig die KRASG12C -Mutation an. Kohorte B: Fortgeschrittener metastatischer Darmkrebs mit Fortschreiten der Erkrankung nach der First-Line-Standardchemotherapie (Folfox, Folfiri, Xelox, Folfoxiri ± gezielte Therapie) 5. Es gibt messbare Läsionen nach Recist 1.1 Standard 6. ECOG PS 0-1 7. Gewicht ≥40 kg 8. Herzfunktionstest: Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%(Echokardiographie) 9. Lebenserwartung> 3 Monate 10. Haben ausreichende Organfunktionen, einschließlich:

• Es gibt eine ausreichende hämatopoetische Funktion, dh die absolute Neutrophilenanzahl (A NC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 75 × 109/l und Hämoglobin ≥ 9g/d L. Bluttransfusion oder Behandlung mit Granulozyten-Stimulationsfaktor, Thrombopoiet.
• Haben eine ausreichende Leberfunktion, nämlich Gesamtbilirubin (TBIL) <1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (A LT) <2,5 × ULN; Wenn man das Gilbert -Syndrom hat, beträgt das Gesamtbilirubin weniger als 2 × ULN. Wenn es sich um eine Lebermetastasierung des Tumors handelt, sollten AST und ALT weniger als 5,0 × ULN betragen. Wenn direktes Bilirubin (DBIL) eine extrahepatische Obstruktion anzeigt, ist TBIL <3,0 × ULN zulässig.
• Haben eine ausreichende Nierenfunktion, dh Kreatinin (CR) ≤ 1,5 × ULN oder wenn CR> 1,5 × ULN die Kreatinin-Clearance-Rate (CRCL), berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang 5) ≥ 50 ml/min. Urinprotein/Kreatininverhältnis <1 (oder Urinanalyse <1+ oder 24-Stunden-Urinprotein <1g/24 h)
• Es hat eine ausreichende Koagulationsfunktion, dh Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) <1,5 × ULN, und das internationale normalisierte Verhältnis (INR) <1,5 oder liegt innerhalb des Zielbereichs der Antikoagulans -Therapie 11. Die toxischen Reaktionen früherer Antitumorbehandlungen müssen vor der Aufnahme auf den Basisniveau (mit Ausnahme des Rest-Alopecia-Effekts) oder ≤ Grad 1 wiederhergestellt werden (Neurotoxizität ist akzeptabel ≤ Grad 2). Immunbezogene unerwünschte Ereignisse (IRAE) im Zusammenhang mit endokriner durch früherer Immuntherapie verursachten Hypothyreose, die nach der Behandlung stabil und asymptomatisch kontrolliert werden, erfordern immer noch stabile Dosen von Hormonersatz oder physiologischen Dosen von Kortikosteroiden zur Behandlung. Nachdem der Forscher festgestellt hat, dass er die Verabreichung des Studienmedikaments nicht beeinflusst und eine Sicherheitsbewertung durchführt, können sie aufgenommen werden 12. Die Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen 13. Fruchtbare weibliche oder männliche Probanden müssen sich ab dem Datum der Unterzeichnung des Einverständnisformulars nach 30 Tagen nach der letzten Verabreichung von IBI351 oder 60 Tage nach der letzten Verabreichung von Cetuximab darauf einigen, wirksame Verhütungsmethoden einzusetzen. Die Ergebnisse des Blutschwangerschaftstests fruchtbarer weiblicher Probanden innerhalb von 7 Tagen (inklusive) vor der Verabreichung sollten negativ sein.

Ausschlusskriterien:

Wenn eines der folgenden Kriterien erfüllt ist, muss die Studie ausgeschlossen werden:

1. Unfähigkeit, das Forschungsprotokoll oder Forschungsverfahren einzuhalten.
2. DMMR- oder MSI-H-Darmkrebs.
3. Diejenigen, die als allergisch gegen IBI 351, Cetuximab -β -Injektion und/oder seine Hilfsstoffe bestätigt wurden.

4. Haben offensichtliche kardiovaskuläre Systemkrankheiten wie:

   • Innerhalb von 6 Monaten gab es klare kardiovaskuläre abnormale Ereignisse wie Myokardinfarkt, Angina -Pektoris, Herzinsuffizienz, schwere Arrhythmie oder Angioplastie, Gefäßstentimplantation, Bypass -Operation der Koronararterie usw. usw.
   • Klinisch signifikante QT/QTCF -Intervallverlängerung (QTCF> 470 ms für Frauen oder QTCF> 450 ms für Männer).
5. Forscher identifizieren Patienten mit instabilen Hirnmetastasen. Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die während des Screening -Prozesses unbeabsichtigt nachgewiesen wurden, können sie nicht eingeschrieben werden, wenn sie keine klinischen Symptome verursachen und keine therapeutische Intervention erfordern. Wenn die Forscher feststellen, dass die Hirnmetastasierung stabil kontrolliert wird, wird die Hormondosis stabil verwendet und die Prednisondosis ≤ 10 mg/d (wenn andere Steroidmedikamente verwendet werden, ist es die entsprechende äquivalente Dosis), kann die Aufnahme erlaubt sein.
6. Es gibt signifikante Verdauungstraktkrankheiten wie unlösbare Schluckaufe, Übelkeit, Erbrechen, schwere Verdauungstraktgeschwüre, Leberzirrhose, aktive Magen -Darm -Blutungen oder andere Krankheiten, die das Schlucken von Tabletten beeinflussen oder die Absorption von oralen Medikamenten signifikant beeinflussen.

7. Es gibt große akute oder chronische Infektionen, darunter:

   Aktive Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern;

   • Positiver Antikörper des menschlichen Immundefizienzvirus (HIV-AB) zum Ausgangszeitraum;
   • Aktive Hepatitis-B-Virusinfektion (positiv für Hepatitis B-Oberflächenantigen HBSAG und positiv für HBV-D Na); HBSAG war negativ und HBCAB war positiv. Eine weitere Untersuchung der HBV-DNA-Spiegel ist erforderlich. Wenn HBV-DNA positiv ist, wird der Patient von der Gruppe ausgeschlossen.
   • Aktive Hepatitis-C-Virusinfektion (positiver Hepatitis-C-Antikörper-HCV-AB und positiver HCV-RNA);
   • Aktive Lungentuberkulose
8. Begleitet von Pleura- und Peritonealerguss oder Perikardguss, der wiederholte Entwässerung erfordert oder offensichtliche Symptome aufweist.
9. Begleitet von anderen schlecht kontrollierten systemischen Erkrankungen wie Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg), der auch bei standardisierter Behandlung, Diabetes usw. unkontrolliert bleibt
10. Innerhalb von 2 Jahren vor dem Eintritt in die Studie hatte der Patient andere bösartige Tumoren, ausgenommen angemessen behandeltes zervikales Karzinom in situ, fokales Hautkarzinom mit kutanem kutanem Zellkarzinom, Basalzellkarzinom, unbehandeltes Prostatakrebs, duktales Karzinom in situes Brustkarzinom.
11. Zuvor wurden mit KRAS G12C -Inhibitoren behandelt.
12. Hatte innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung dieser Studie eine therapeutische oder palliative Strahlentherapie erhalten.
13. Haben andere Anti-Tumor-Behandlungen wie Chemotherapie, gezielte Therapie, endokrine Therapie, Immuntherapie, andere Investigationsmedikamente oder Investigationsgeräte innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung in dieser Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was auch immer kürzer ist), ohne die endokrine Therapie der Erhaltung. Der Patient erhielt innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung dieser Studie eine Behandlung mit traditionellen chinesischen Patentmedikamenten mit bestimmten Antitumor-Effekten.
14. Chirurgische Operationen (ohne Punktionsbiopsie), die die Verabreichung oder Bewertung dieser Studie beeinflussen können, wurden innerhalb von 28 Tagen vor Einschluss in diese Studie durchgeführt.

15. Haben einen starken Suppressor oder einen starken Induktor von CYP3A4 oder P-GP (siehe Anhang 3) innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung in dieser Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nach längerer Zeit) oder innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung in dieser Studie die traditionelle chinesische Medizin eingenommen.

    Diejenigen, die bekannte CYP2D6-, CYP3A4-, P-GP- und BCRP-sensitive Substrate innerhalb von 14 Tagen vor der Verabreichung in dieser Studie oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was länger ist), und das therapeutische Fenster dieses Substrats war relativ eng, es sei denn

16. Schwangere oder stillende Frauen. Andere Umstände, unter denen die Forscher es als ungeeignet halten, an dieser Studie teilzunehmen.