Effektiviteten og sikkerheten til IBI351, Cetuximab β kombinert med FOLFIRI som førstelinje /IBI351, Cetuximab β som andrelinje i behandlingen av KRAS G12C-muterte metastatisk kolorektal kreft (cruciall)

Inkluderingskriterier:

Følgende forhold må være oppfylt:

På dagen for signering av det informerte samtykkeskjemaet, skal alderen være ≥18 år gammel (18-75 år gammel, inkludert 18 og 75 år gammel).

2. Pasienten må ha histologisk og/eller cytologisk bekreftet metastatisk kolorektal kreft (stadium IV) 3. Det er en skriftlig testrapport som beviser tilstedeværelsen av KRASG12C -mutasjon: PCR -metode eller NGS -metodedeteksjon indikerer tydelig KRASG12C -mutasjon 4. Kohort A: Ubehandlet avansert metastatisk kolorektal kreft; Kohort B: Avansert metastatisk kolorektal kreft med sykdomsprogresjon etter førstelinjestandard cellegift (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI ± målrettet terapi) 5. Det er målbare lesjoner i henhold til RECIST 1.1 Standard 6.Ecog PS 0-1 7. Vekt ≥40 kg 8. Hjertefunksjonstest: Venstre ventrikkelutviklingsfraksjon (LVEF) ≥50%(ekkokardiografi) 9. Forventet levealder> 3 måneder 10. Har tilstrekkelige organfunksjoner, inkludert:

• Det er tilstrekkelig hematopoietisk funksjon, det vil si det absolutte nøytrofiltallet (A NC) ≥1,5 × 109/L, blodplateantallet ≥75 × 109/L, og hemoglobin ≥9 g/d L. blodtransport eller behandling med granulocyttkoloni-stimulering, trefusjonen til å få en behandling av granulocyttropo. Blodrutinemessig test.
• Har tilstrekkelig leverfunksjon, nemlig total bilirubin (TBIL) <1,5 × øvre grense for normal verdi (ULN), aspartataminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (A LT) <2,5 × ULN; Hvis man har Gilbert -syndrom, er den totale bilirubinen mindre enn 2 × ULN. Hvis det er levermetastase av svulsten, bør AST og ALT være mindre enn 5,0 × ULN. Hvis direkte bilirubin (DBIL) indikerer ekstrahepatisk hindring, er tbil <3,0 × ULN tillatt.
• Har tilstrekkelig nyrefunksjon, det vil si kreatinin (CR) ≤1,5 ​​× ULN, eller når CR> 1,5 × ULN, beregnet kreatinin-clearance (CRCL) ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen (se vedlegg 5) ≥50 ml/min. Urinprotein/kreatininforhold <1 (eller urinanalyse <1+ eller 24-timers urinprotein <1g/24 timer)
• Det har tilstrekkelig koagulasjonsfunksjon, det vil si protrombin tid (PT) og aktivert delvis tromboplastin tid (APTT) <1,5 × ULN, og det internasjonale normaliserte forholdet (INR) <1,5 eller er innenfor målområdet for antikoagulantbehandling 11. De toksiske reaksjonene fra tidligere anti-tumorbehandlinger må gjenopprettes til basisnivået (bortsett fra den resterende alopecia-effekten) eller ≤ grad 1 før påmelding (nevrotoksisitet er akseptabel ≤ grad 2). Immunrelaterte bivirkninger (IRAE) relatert til endokrin forårsaket av tidligere immunterapi, så som immunrelatert hypotyreose som kontrolleres stabilt og asymptomatisk etter behandling, krever fortsatt stabile doser av hormonerstatning eller fysiologiske doser av kortikosteroider for behandling. Etter at forskeren vurderer at det ikke påvirker administrasjonen av studiemedisinen og gjennomfører en sikkerhetsvurdering, kan de bli registrert 12. Ha muligheten til å ta oral medisiner 13. Fruktbare kvinnelige eller mannlige forsøkspersoner må gå med på å ta i bruk effektive prevensjonsmetoder fra datoen for signering av det informerte samtykkeskjemaet til 30 dager etter den siste administrasjonen av IBI351 eller 60 dager etter den siste administrasjonen av Cetuximab. Resultatene fra blod graviditetstest fra fruktbare kvinnelige forsøkspersoner innen 7 dager (inkludert) før administrasjonen skal være negativ 14. Forstå og signere det informerte samtykke fra skjemaet forskerne vurderte at forsøkspersonene kunne kommunisere godt, følges opp i planen og fullføre studien i samsvar med bestemmelsene i protokollen-

Eksklusjonskriterier:

Hvis noen av følgende kriterier er oppfylt, må studien utelukkes:

1. Manglende evne til å overholde forskningsprotokollen eller forskningsprosedyrene.
2. DMMR- eller MSI-H type tykktarmskreft.
3. De som er bekreftet å være allergiske mot IBI 351, cetuximab β -injeksjon og/eller dens hjelpestoffer.

4. Har åpenbare kardiovaskulære systemsykdommer, for eksempel:

   • I løpet av 6 måneder har det vært klare kardiovaskulære unormale hendelser, som hjerteinfarkt, angina pectoris, hjertesvikt, alvorlig arytmi eller angioplastikk, vaskulær stentimplantasjon, bypass -bypass -kirurgi i koronar arterie, etc.
   • Klinisk signifikant QT/QTCF -intervallforlengelse (QTCF> 470ms for kvinner eller QTCF> 450ms for hanner).
5. Forskere identifiserer pasienter med ustabile hjernemetastaser. For pasienter med hjernemetastaser som utilsiktet ble påvist under screeningsprosessen, hvis de ikke forårsaker kliniske symptomer og ikke krever terapeutisk intervensjon, kan de få lov til å bli registrert. Hvis forskerne bestemmer at hjernemetastasen er stabilt kontrollert, hormondosen brukes stabilt, og prednison -dosen er ≤10 mg/d (hvis andre steroidmedisiner brukes, er det den tilsvarende ekvivalente dosen), kan påmeldingen tillates.
6. Det er betydelige sykdommer i fordøyelseskanalen, for eksempel ufravikelige hikke, kvalme, oppkast, alvorlig magesår, levercirrhose, aktiv gastrointestinal blødning, eller andre sykdommer som påvirker svelging av tabletter eller påvirker absorpsjonen av orale medisiner betydelig;

7. Det er store akutte eller kroniske infeksjoner, inkludert:

   Aktive infeksjoner som krever systemisk behandling;

   • Positivt humant immunsviktvirusantistoff (HIV-AB) ved baseline-perioden;
   • Aktiv hepatitt B-virusinfeksjon (positivt for hepatitt B overflateantigen HBSAg og positivt for HBV-D Na); HBSAG var negativ og HBCAB var positiv. Ytterligere undersøkelse av HBV-DNA-nivåer er nødvendig. Hvis HBV-DNA er positiv, vil pasienten bli ekskludert fra gruppen.
   • Aktiv hepatitt C-virusinfeksjon (positiv hepatitt C-antistoff HCV-AB og positiv HCV-RNA);
   • Aktiv lungetuberkulose
8. Ledsaget av pleural og peritoneal effusjon eller perikardial effusjon som krever gjentatt drenering eller har åpenbare symptomer.
9. Ledsaget av andre dårlig kontrollerte systemiske sykdommer, for eksempel hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥160 mmHg eller diastolisk blodtrykk ≥100 mmHg) som forblir ukontrollert selv med standardisert behandling, diabetes, etc.
10. I løpet av 2 år før han gikk inn i studien, hadde pasienten andre ondartede svulster, unntatt passende behandlet livmorhalskarsinom in situ, fokal kutan plateepit
11. Tidligere mottatt behandling med KRAS G12C -hemmere.
12. Hadde fått terapeutisk eller palliativ strålebehandling innen 14 dager før administrasjonen av denne studien.
13. Har fått andre anti-tumorbehandlinger som cellegift, målrettet terapi, endokrin terapi, immunterapi, andre undersøkelsesmedisiner eller undersøkelsesapparater innen 28 dager før administrering i denne studien eller innen 5 halveringstid (avhengig av hva som er kortere), unntatt vedlikehold endokrin terapi. Pasienten fikk behandling med tradisjonelle kinesiske patentmedisiner med bestemte antitumoreffekter innen 7 dager før administrasjonen av denne studien.
14. Kirurgiske operasjoner (unntatt punkteringsbiopsi) som kan påvirke administrasjonen eller evalueringen av denne studien er blitt utført innen 28 dager før inkludering i denne studien.

15. Har fått sterk suppressor eller sterk inducer av CYP3A4 eller P-gp (se vedlegg 3) innen 14 dager før administrering i denne studien eller innen 5 halveringstid fra stoffet (avhengig av den lengre perioden), eller har tatt tradisjonell kinesisk medisin innen 7 dager før administrering i denne studien.

    De som fikk kjente CYP2D6, CYP3A4, P-GP og BCRP-følsomme underlag innen 14 dager før administrering i denne studien eller innen 5 halveringstid fra stoffet (avhengig av hva som er lengre), og det terapeutiske vinduet til dette underlaget var relativt smalt, med mindre det var påmeldt med enstemmig samtykke fra etterforskeren og sponsor.

16. Gravide eller ammende kvinner. Andre omstendigheter der forskerne anser det som uegnet å delta i denne studien.