L'efficacia e la sicurezza di IBI351, cetuximab β combinato con FOLFIRI come prima linea /IBI351, cetuximab β come seconda linea nel trattamento del carcinoma del colon-retto mutato Kras G12C (cruciall)

Criteri di inclusione:

Le seguenti condizioni devono essere soddisfatte:

Il giorno della firma del modulo di consenso informato, l'età dovrebbe avere ≥18 anni (18-75 anni, tra cui 18 e 75 anni).

2. Il paziente deve avere il carcinoma del colon -retto metastatico istologicamente confermato (stadio IV) 3. Esiste un rapporto di test scritto che dimostra la presenza della mutazione Krasg12c: il metodo PCR o il rilevamento del metodo NGS indica chiaramente la mutazione Krasg12c 4. Coorte A: carcinoma del colon -retto metastatico avanzato non trattato; Coorte B: carcinoma del colon-retto metastatico avanzato con progressione della malattia dopo chemioterapia standard di prima linea (FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FOLFOXIRI ± terapia mirata) 5. Esistono lesioni misurabili secondo lo standard RECIST 1.1 6.ECOG PS 0-1 7. Peso ≥40 kg 8. Test della funzione cardiaca: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50%(ecocardiografia) 9. Aspettativa di vita> 3 mesi 10. Hanno sufficienti funzioni di organi, tra cui:

• Esiste una funzione ematopoietica sufficiente, cioè il conteggio assoluto dei neutrofili (A NC) ≥1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥75 × 109/L e emoglobina ≥9g/d L. Non essere trasfusione di sangue con la trasformazione del sangue da granulociti, eryfopoietin, eryfropotein, erytopoietin non si è verificato in una trasfusione di sangue di granulociti colonietta test.
• Hanno una sufficiente funzione epatica, vale a dire bilirubina totale (TBIL) <1,5 × limite superiore del valore normale (ULN), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (A LT) <2,5 × Uln; Se uno ha la sindrome di Gilbert, la bilirubina totale è inferiore a 2 × ULN. Se si tratta di metastasi epatiche del tumore, AST e ALT dovrebbero essere inferiori a 5,0 × ULN. Se la bilirubina diretta (DBIL) indica un'ostruzione extraepatica, è consentito TBIL <3,0 × ULN.
• Hanno una funzione renale sufficiente, cioè creatinina (CR) ≤1,5 ​​× ULN o quando Cr> 1,5 × ULN, il tasso di clearance della creatinina (CRCL) calcolato usando la formula Cockcroft-Gault (vedi Appendice 5) ≥50 ml/min. Rapporto di proteina/creatinina delle urine <1 (o analisi delle urine <1+ o proteina di urina 24 ore su 24 <1 g/24 h)
• Ha una funzione di coagulazione sufficiente, cioè tempo di protrombina (PT) e tempo parziale di tromboplastina parziale (APTT) <1,5 × ULN, e il rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 o si trova nell'intervallo target della terapia anticoagulante 11. Le reazioni tossiche dei precedenti trattamenti antitumorali devono essere ripristinate al livello di base (ad eccezione dell'effetto alopecia residuo) o ≤ grado 1 prima dell'iscrizione (la neurotossicità è accettabile ≤ grado 2). Eventi avversi immuno-correlati (IRAE) correlati all'endocrina causati da una precedente immunoterapia, come l'ipotiroidismo immuno-correlato che è controllato stabilmente e asintomatico dopo il trattamento, richiedono ancora dosi stabili di sostituzione ormonale o dosi fisiologiche di corticosteroidi per il trattamento. Dopo che il ricercatore ha valutato che non influisce sulla somministrazione del farmaco dello studio e conduce una valutazione della sicurezza, può essere iscritta 12. hanno la capacità di assumere farmaci orali 13. I soggetti femminili o maschi fertili devono accettare di adottare metodi contraccettivi efficaci dalla data di firma del modulo di consenso informato fino a 30 giorni dopo l'ultima somministrazione di IBI351 o 60 giorni dopo l'ultima somministrazione di cetuximab. I risultati del test di gravidanza del sangue di fertili soggetti femminili entro 7 giorni (inclusivi) prima che l'amministrazione debba essere negativa 14. Comprendere e firmare il modulo di consenso informato che i ricercatori hanno giudicato che i soggetti potrebbero comunicare bene, essere seguiti nei tempi previsti e completare lo studio in conformità con le disposizioni del protocollo-

Criteri di esclusione:

Se viene soddisfatto uno dei seguenti criteri, lo studio deve essere escluso:

1. Incapacità di rispettare il protocollo di ricerca o le procedure di ricerca.
2. Cancro del colon-retto di tipo DMMR o MSI-H.
3. Coloro che sono stati confermati sono allergici all'IBI 351, iniezione di cetuximab β e/o ai suoi eccipienti.

4. Hanno ovvie malattie del sistema cardiovascolare, come:

   • Entro 6 mesi, ci sono stati chiari eventi anormali cardiovascolari, come infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca, grave aritmia o angioplastica, impianto di stent vascolare, chirurgia del bypass dell'arteria coronarica, ecc.
   • Prolungamento dell'intervallo QT/QTCF clinicamente significativo (QTCF> 470ms per femmine o QTCF> 450ms per maschi).
5. I ricercatori identificano i pazienti con metastasi cerebrali instabili. Per i pazienti con metastasi cerebrali rilevate involontariamente durante il processo di screening, se non causano sintomi clinici e non richiedono un intervento terapeutico, può essere autorizzato a essere iscritti. Se i ricercatori determinano che la metastasi cerebrale è stabilmente controllata, la dose ormonale viene utilizzata stabilmente e la dose di prednisone è ≤10mg/d (se vengono utilizzati altri farmaci steroidi, è consentita l'iscrizione corrispondente), l'iscrizione.
6. Esistono significative malattie del tratto digestivo, come singhiozzi intrattabili, nausea, vomito, ulcere a tratto digestivo grave, cirrosi epatica, sanguinamento gastrointestinale attivo o altre malattie che influenzano la deglutizione delle compresse o influenzano significativamente l'assorbimento di farmaci orali;

7. Ci sono importanti infezioni acute o croniche, tra cui:

   Infezioni attive che richiedono un trattamento sistemico;

   • Anticorpo virus dell'immunodeficienza umana positiva (HIV-AB) nel periodo di base;
   • Infezione da virus dell'epatite B attiva (positiva per l'antigene di superficie dell'epatite B HBSAG e positivo per HBV-D NA); HBSAG era negativo e HBCAB era positivo. È necessario un ulteriore esame dei livelli di HBV-DNA. Se HBV-DNA è positivo, il paziente sarà escluso dal gruppo.
   • Infezione da virus dell'epatite C attivo (anticorpo positivo di epatite C HCV-AB e HCV-RNA positivo);
   • Tubercolosi polmonare attiva
8. Accompagnato da versamento pleurico e peritoneale o versamento pericardico che richiede un drenaggio ripetuto o presenta sintomi evidenti.
9. Accompagnato da altre malattie sistemiche scarsamente controllate, come ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥100 mmHg) che rimane incontrollata anche con trattamento standardizzato, diabete, ecc.
10. Entro 2 anni prima di entrare nello studio, il paziente aveva altri tumori maligni, escluso il carcinoma cervicale appropriato in situ, carcinoma a cellule squamose cutanee focali, carcinoma a cellule basali, carcinoma della prostata non trattata.
11. Precedentemente ricevuto un trattamento con inibitori di KRAS G12C.
12. Aveva ricevuto radioterapia terapeutica o palliativa entro 14 giorni prima della somministrazione di questo studio.
13. Hanno ricevuto altri trattamenti antitumorali come chemioterapia, terapia mirata, terapia endocrina, immunoterapia, altri farmaci investigativi o dispositivi investigativi entro 28 giorni prima della somministrazione in questo studio o entro 5 emivi (a seconda di quale sia più breve), esclusi la terapia endocrina di mantenimento. Il paziente ha ricevuto un trattamento con medicinali di brevetto tradizionali cinesi con effetti anti-tumore definiti entro 7 giorni prima della somministrazione di questo studio.
14. Le operazioni chirurgiche (escluse la biopsia della puntura) che possono influire sulla somministrazione o la valutazione di questo studio sono state eseguite entro 28 giorni prima dell'inclusione in questo studio.

15. Hanno ricevuto un forte soppressore o un forte induttore di CYP3A4 o P-GP (vedi Appendice 3) entro 14 giorni prima della somministrazione in questo studio o entro 5 e mezzo dal farmaco (a seconda del periodo più lungo) o hanno assunto la medicina tradizionale cinese entro 7 giorni prima della somministrazione in questo studio.

    Coloro che hanno ricevuto substrati noti CYP2D6, CYP3A4, P-GP e BCRP entro 14 giorni prima della somministrazione in questo studio o entro 5 emivi del farmaco (a seconda di quale sia più lungo) e la finestra terapeutica di questo substrato era relativamente stretta, a meno che non si iscriva con il consenso unanime dell'investigatore e sponsor.

16. Donne incinte o in allattamento. Altre circostanze in cui i ricercatori considerano inadatto partecipare a questo studio.