La eficacia y la seguridad de IBI351, Cetuximab β combinada con Folfiri como primera línea /IBI351, Cetuximab β como segunda línea en el tratamiento del cáncer metastásico de cáncer colorrectal mutado KRAS G12C. (cruciall)

Criterios de inclusión:

Se deben cumplir las siguientes condiciones:

El día de firmar el formulario de consentimiento informado, la edad debe tener ≥18 años (18-75 años, incluidos 18 y 75 años).

2. El paciente debe tener cáncer colorrectal metastásico histológicamente y/o citológicamente confirmado (etapa IV) 3. Hay un informe de prueba escrito que demuestra la presencia de mutación KRASG12C: método de PCR o detección del método NGS indica claramente la mutación KRASG12C 4. Cohorte A: cáncer colorrectal metastásico avanzado no tratado; Cohorte B: cáncer colorrectal metastásico avanzado con progresión de la enfermedad después de la quimioterapia estándar de primera línea (Folfox, Folfiri, Xelox, Folfoxiri ± Terapia dirigida) 5. Hay lesiones medibles de acuerdo con el estándar RECST 1.1 6.COG PS 0-1 7. Peso ≥40 kg 8. Prueba de función cardíaca: fracción de eyección ventricular izquierda (VEF) ≥50%(ecocardiografía) 9. Esperanza de vida> 3 meses 10. Tener suficientes funciones de órganos, que incluyen:

• Existe suficiente función hematopoyética, es decir, el recuento absoluto de neutrófilos (un NC) ≥1.5 × 109/L, el recuento de plaquetas ≥75 × 109/L, y la hemoglobina ≥9g/d L. Transfusión o tratamiento de sangre con el factor de estimulación de la colonía de granulocitos, la eritina, la eritropocinina, etc. no se recibieron el tratamiento con la sangre de la colonía de los granulocitos. prueba.
• Tienen una función hepática suficiente, a saber, la bilirrubina total (TBIL) <1.5 × límite superior del valor normal (ULN), aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (A LT) <2.5 × ULN; Si uno tiene síndrome de Gilbert, la bilirrubina total es inferior a 2 × Uln. Si se trata de metástasis hepático del tumor, el AST y ALT deben ser inferiores a 5.0 × Uln. Si la bilirrubina directa (DBIL) indica obstrucción extrahepática, se permite la TBIL <3.0 × Uln.
• Tener suficiente función renal, es decir, creatinina (Cr) ≤1.5 × Uln, o cuando CR> 1.5 × Uln, la tasa de eliminación de creatinina (CRCL) calculada utilizando la fórmula Cockcroft-Gault (ver Apéndice 5) ≥50 ml/min. Relación de proteína de orina/creatinina <1 (o análisis de orina <1+ o proteína de orina de 24 horas <1g/24 h)
• Tiene una función de coagulación suficiente, es decir, el tiempo de protrombina (PT) y el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) <1.5 × ULN, y la relación internacional normalizada (INR) <1.5 o está dentro del rango objetivo de terapia anticoagulante 11. Las reacciones tóxicas de los tratamientos antitumorales anteriores deben restaurarse al nivel de referencia (excepto el efecto de alopecia residual) o ≤ Grado 1 antes de la inscripción (la neurotoxicidad es aceptable ≤ Grado 2). Los eventos adversos relacionados con el inmune (IRAE) se relacionan con la endocrina causada por la inmunoterapia previa, como el hipotiroidismo relacionado con el inmune que se controla de manera estable y asintomática después del tratamiento, todavía requieren dosis estables de reemplazo hormonal o dosis fisiológicas de corticosteroides para el tratamiento. Después de que el investigador evalúa que no afecta la administración del medicamento del estudio y realiza una evaluación de seguridad, se puede inscribir 12. Tener la capacidad de tomar medicamentos orales 13. Los sujetos fértiles femeninos o masculinos deben aceptar adoptar métodos anticonceptivos efectivos a partir de la fecha de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última administración de IBI351 o 60 días después de la última administración de Cetuximab. Los resultados de las pruebas de embarazo en sangre de las mujeres fértiles dentro de los 7 días (inclusive) antes de que la administración sea negativa 14. Comprender y firmar la forma de consentimiento informado Los investigadores juzgaron que los sujetos podrían comunicarse bien, ser seguidos a tiempo y completar el estudio de acuerdo con las disposiciones de las protocolos

Criterios de exclusión:

Si se cumple alguno de los siguientes criterios, el estudio debe ser excluido:

1. Incapacidad para cumplir con el protocolo de investigación o los procedimientos de investigación.
2. cáncer colorrectal de tipo DMMR o MSI-H.
3. Aquellos que se ha confirmado que son alérgicos a IBI 351, inyección de cetuximab β y/o sus excipientes.

4. Tener enfermedades obvias del sistema cardiovascular, como:

   • En 6 meses, ha habido eventos anormales cardiovasculares claros, como el infarto de miocardio, la angina pectoria, la insuficiencia cardíaca, la arritmia severa o la angioplastia, la implantación del stent vascular, la cirugía de derivación de la arteria coronaria, etc.
   • Prolonga clínicamente significativa del intervalo QT/QTCF (QTCF> 470 ms para mujeres o QTCF> 450 ms para hombres).
5. Los investigadores identifican pacientes con metástasis cerebrales inestables. Para los pacientes con metástasis cerebrales detectadas sin querer durante el proceso de detección, si no causan síntomas clínicos y no requieren intervención terapéutica, se les puede permitir inscribirse. Si los investigadores determinan que la metástasis cerebral está controlada de forma estable, la dosis hormonal se usa de manera estable y la dosis de prednisona es ≤10 mg/d (si se usan otros medicamentos esteroides, es la dosis equivalente correspondiente), se puede permitir la inscripción.
6. Existen enfermedades significativas del tracto digestivo, como hipo intratable, náuseas, vómitos, úlceras graves del tracto digestivo, cirrosis hepática, sangrado gastrointestinal activo u otras enfermedades que afectan la deglución de tabletas o afectan significativamente la absorción de medicamentos orales;

7. Hay infecciones agudas o crónicas importantes, que incluyen:

   Infecciones activas que requieren tratamiento sistémico;

   • Anticuerpo positivo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH-AB) en el período de referencia;
   • Infección activa del virus de la hepatitis B (positivo para el antígeno de la superficie de hepatitis B HBSAG y positivo para HBV-D NA); HBSAG fue negativo y HBCAB fue positivo. Se requiere un examen adicional de los niveles de ADN de VHB. Si el ADN de VHB es positivo, el paciente será excluido del grupo.
   • Infección activa del virus de la hepatitis C (anticuerpo positivo de hepatitis C HCV-AB y ARN positivo del VHC);
   • Tuberculosis pulmonar activa
8. Acompañado de derrame pleural y peritoneal o derrame pericárdico que requiere un drenaje repetido o tiene síntomas obvios.
9. Acompañado por otras enfermedades sistémicas mal controladas, como la hipertensión (presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial diastólica ≥100 mmHg) que permanece no controlada incluso con tratamiento estandarizado, diabetes, etc.
10. Dentro de los 2 años previos al ingreso al estudio, el paciente tenía otros tumores malignos, excluyendo el carcinoma cervical in situ in situ, el carcinoma de células escamosas cutáneas focales, el carcinoma de células basales, el cáncer de próstata no tratado, el carcinoma ductal en situ de la mama y el urbinoma carcinoma carcelial no muscular invasivo superficial.
11. Previamente recibió tratamiento con inhibidores de KRAS G12C.
12. Había recibido radioterapia terapéutica o paliativa dentro de los 14 días previos a la administración de este estudio.
13. Han recibido otros tratamientos antitumorales, como quimioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, inmunoterapia, otros medicamentos de investigación o dispositivos de investigación dentro de los 28 días previos a la administración en este estudio o dentro de 5 vidas medias (lo que sea más corto), excluyendo el mantenimiento de la terapia endocrina. El paciente recibió tratamiento con medicamentos de patente tradicionales chinos con efectos antitumorales definidos dentro de los 7 días previos a la administración de este estudio.
14. Las operaciones quirúrgicas (excluyendo la biopsia de punción) que pueden afectar la administración o la evaluación de este estudio se han realizado dentro de los 28 días previos a la inclusión en este estudio.

15. Han recibido un fuerte supresor o un inductor fuerte de CYP3A4 o P-GP (ver Apéndice 3) dentro de los 14 días previos a la administración en este estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (dependiendo del período más largo), o han tomado la medicina tradicional china dentro de los 7 días antes de la administración en este estudio.

    Aquellos que recibieron sustratos sensibles a CYP2D6, CYP3A4, P-GP y BCRP dentro de los 14 días previos a la administración en este estudio o dentro de las 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo), y la ventana terapéutica de este sustrato fue relativamente estrecha, a menos que se acuerde con el consentimiento unanimoso del investigador y el patrocinador.

16. Mujeres embarazadas o lactantes. Otras circunstancias en las que los investigadores consideran inadecuado participar en este estudio.