IBI351: n, setuksimabi β: n tehokkuus ja turvallisuus yhdistettynä folfiriin ensisijaisena /IBI351, setuksimabi β toisena linjana KRAS G12C-mutatoituneen metastaattisen kolorektaalisyövän hoidossa (cruciall)

Sisällyttämiskriteerit:

Seuraavat olosuhteet on täytettävä:

Tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamispäivänä iän tulisi olla ≥18-vuotias (18-75-vuotias, mukaan lukien 18 ja 75-vuotias).

2. Potilaalla on oltava histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu metastaattinen kolorektaalisyöpä (vaihe IV) 3. KRASG12C -mutaation esiintyminen on kirjallinen testiraportti: PCR -menetelmä tai NGS -menetelmän havaitseminen osoittaa selvästi KRASG12C -mutaation 4. Kohortti A: Käsittelemätön edistynyt metastaattinen kolorektaalisyöpä; Kohortti B: Edistynyt metastaattinen kolorektaalisyöpä sairauden etenemisen kanssa ensimmäisen linjan standardi kemoterapian jälkeen (folfox, folfiri, xelox, folfoxiri ± kohdennettu terapia) 5. RECIST 1.1 -standardin 6.10.1COG PS 0-1 7: n mukaan mitattavissa olevia vaurioita on ≥40 kg 8. Sydämen toimintatesti: Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50%(ehokardiografia) 9. Elinajanodote> 3 kuukautta 10. On riittävästi elintoimintoja, mukaan lukien:

• Hematopoieettisia funktioita on riittävästi, toisin sanoen absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä (A NC) ≥1,5 × 109/l, verihiutaleiden lukumäärä ≥75 × 109/L ja hemoglobiini ≥9 g/D L. Verensiirto tai hoito granulosyyttikolonia stimuloiva tekijä, trombopoiietin, erythropoietiini jne. Sisältöä ei ole.
• On riittävä maksan toiminta, nimittäin kokonais bilirubiini (TBIL) <1,5 x normaalin arvon (ULN), aspartaatin aminotransferaasi (AST) ja alaniini -aminotransferaasi (LT) <2,5 x uln; Jos jollakin on Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini on alle 2 x uln. Jos se on kasvaimen maksan etäpesäkkeitä, AST: n ja ALT: n tulisi olla alle 5,0 × ULN. Jos suora bilirubiini (DBIL) osoittaa ekstrahepaattisen tukkeutumisen, Tbil <3,0 x uln on sallittu.
• On riittävä munuaistoiminto, ts. Kreatiniini (CR) ≤1,5 ​​× ULN tai kun CR> 1,5 × ULN, kreatiniinin puhdistumanopeus (CRCL), joka on laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla (katso liite 5) ≥ 50 ml/min. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde <1 (tai virtsan analyysi <1+ tai 24 tunnin virtsan proteiini <1 g/24 h)
• Sillä on riittävä hyytymisfunktio, toisin sanoen protrombiiniaika (PT) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) <1,5 x uln ja kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) <1,5 tai on antikoagulanttihoidon 11 kohdealueella. Aikaisempien kasvaimenvastaisten käsittelyjen myrkylliset reaktiot on palautettava lähtötasolle (lukuun ottamatta jäännöshallintavaikutusta) tai ≤ luokka 1 ennen ilmoittautumista (neurotoksisuus on hyväksyttävä ≤ aste 2). Aikaisemman immunoterapian aiheuttamaan endokriinisiin liittyvät immuuniin liittyvät haittatapahtumat (IRAE), kuten immuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta, jota hallitaan stabiilisti ja oireettomia hoidon jälkeen, vaativat silti stabiilia annoksia hormonin korvaamisesta tai kortikosteroidien fysiologisista annoksista hoitoa varten. Kun tutkija arvioi, että se ei vaikuta tutkimuslääkkeen antamiseen ja suorittaa turvallisuusarviointia, ne voivat olla ilmoittautuneet 12: een kyvylle ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä 13. Hedelmällisten naispuolisten tai miesten koehenkilöiden on suostuttava käyttämään tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamispäivästä 30 päivään viimeisen IBI351: n tai 60 päivän kuluttua setuksimabin viimeisestä antamisesta. Hedelmällisten naisten veren raskauden testitulokset 7 päivän kuluessa (mukaan lukien) ennen antamista tulisi olla negatiivinen 14. Ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumusmuoto Tutkijoiden mielestä koehenkilöt voivat kommunikoida hyvin, seurata aikataulussa ja suorittaa tutkimuksen protokollan säännösten mukaisesti-

Poissulkemiskriteerit:

Jos jokin seuraavista kriteereistä täyttyy, tutkimus on jätettävä pois:

1. Kyvyttömyys noudattaa tutkimusprotokollaa tai tutkimusmenettelyjä.
2. DMMR- tai MSI-H-tyyppinen kolorektaalisyöpä.
3. Ne, jotka on vahvistettu olevan allergisia IBI 351: lle, setuksimabi -p -injektiolle ja/tai sen apuaineille.

4. On ilmeisiä sydän- ja verisuonijärjestelmätauteja, kuten:

   • Kuuden kuukauden kuluessa on tapahtunut selkeää sydän- ja verisuonitapahtumaa, kuten sydäninfarkti, angina pectoris, sydämen vajaatoiminta, vakava rytmihäiriö tai angioplastia, verisuonten stentin implantointi, sepelvaltimoiden ohitusleikkaus jne.
   • Kliinisesti merkitsevä QT/QTCF -intervallien pidentyminen (QTCF> 470 ms naisilla tai QTCF> 450 ms miehillä).
5. Tutkijat tunnistavat potilaat, joilla on epävakaat aivojen etäpesäkkeet. Potilailla, joilla aivojen etäpesäkkeet havaitaan tahattomasti seulontaprosessin aikana, jos ne eivät aiheuta kliinisiä oireita eivätkä vaadi terapeuttista interventiota, ne voidaan antaa ilmoittautua. Jos tutkijat määrittävät, että aivojen etäpesäkkeet ovat vakaasti kontrolloituja, hormoniannoksen käytetään vakaasti ja prednisoniannoksen on ≤10 mg/d (jos käytetään muita steroidilääkkeitä, se on vastaava vastaava annos), ilmoittautuminen voidaan sallia.
6. Siellä on merkittäviä ruuansulatuskanavien sairauksia, kuten kiistanalaisia ​​hikoita, pahoinvointia, oksentelua, vakavia ruoansulatuskanavien haavaumia, maksakirroosia, aktiivista maha -suolikanavan verenvuotoa tai muita sairauksia, jotka vaikuttavat tablettien nielemiseen tai vaikuttavat merkittävästi suun kautta otettavien lääkkeiden imeytymiseen;

7. On olemassa merkittäviä akuutteja tai kroonisia infektioita, mukaan lukien:

   Aktiiviset infektiot, jotka vaativat systeemistä hoitoa;

   • Ihmisen positiivinen immuunikatoviruksen vasta-aine (HIV-AB) lähtöjaksolla;
   • Aktiivinen hepatiitti B -virusinfektio (positiivinen hepatiitti B: n pinta-antigeenin HBsAg ja positiivinen HBV-D NA: lle); HBsAg oli negatiivinen ja HBCAB oli positiivinen. HBV-DNA-tasojen lisätutkimus vaaditaan. Jos HBV-DNA on positiivinen, potilas suljetaan ryhmästä.
   • Aktiivinen hepatiitti C-virusinfektio (positiivinen hepatiitti C-vasta-aine HCV-AB ja positiivinen HCV-RNA);
   • Aktiivinen keuhkotuberkuloosi
8. Mukana keuhkopussin ja vatsakalvon effuusio tai sydämen effuusio, joka vaatii toistuvaa viemäriä tai jolla on ilmeisiä oireita.
9. Mukana muita huonosti kontrolloituja systeemisiä sairauksia, kuten verenpainetauti (systolinen verenpaine ≥160 mmHg tai diastolinen verenpaine ≥100 mmHg), joka pysyy hallitsemattomana jopa standardisoidun hoidon, diabeteksen jne.
10. Kahden vuoden kuluessa tutkimukseen saapumista potilaalla oli muita pahanlaatuisia kasvaimia, lukuun ottamatta asianmukaisesti käsiteltyjä kohdunkaulan karsinooma in situ, fokusoidut ihon okasolusyöpä, perussolukarsinooma, käsittelemätön eturauhassyöpä, kanavakarsinooma rintakehän in situ ja pinnallinen ei-malja-invasiivinen uroteelikarsinooma.
11. Aikaisemmin sai hoitoa KRAS G12C -estäjillä.
12. Oli saanut terapeuttista tai palliatiivista sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tämän tutkimuksen antamista.
13. Ovat saaneet muita kasvaimenvastaisia ​​hoitoja, kuten kemoterapiaa, kohdennettua terapiaa, endokriinihoitoa, immunoterapiaa, muita tutkimuslääkkeitä tai tutkintalaitteita 28 päivän kuluessa ennen antamista tässä tutkimuksessa tai 5 puoliintumisajan sisällä (kukin lyhyempi), lukuun ottamatta ylläpitämistä endokriinihoidosta. Potilas sai hoitoa perinteisillä kiinalaisilla patenttilääkkeillä, joilla oli tiettyjä kasvaimenvastaisia ​​vaikutuksia 7 päivän kuluessa ennen tämän tutkimuksen antamista.
14. Kirurgiset operaatiot (lukuun ottamatta puhkaisua biopsiaa), jotka voivat vaikuttaa tämän tutkimuksen antamiseen tai arviointiin, on suoritettu 28 päivän kuluessa ennen sisällyttämistä tähän tutkimukseen.

15. Ovat saaneet voimakasta CYP3A4: n tai P-gp: n indusoijaa tai voimakasta induktoria (katso liite 3) 14 päivän kuluessa ennen tämän tutkimuksen antamista tai viiden lääkkeen puoliintumisajan (pidemmän ajanjakson mukaan) tai ottaneet perinteistä kiinalaista lääketiedettä 7 päivän kuluessa ennen antamista tässä tutkimuksessa.

    Ne, jotka saivat tunnettuja CYP2D6-, CYP3A4-, P-GP- ja BCRP-herkkiä substraatteja 14 päivän kuluessa ennen antamista tässä tutkimuksessa tai viiden lääkkeen puolivälissä (kumpikin pidempi), ja tämän substraatin terapeuttinen ikkuna oli suhteellisen kapea, ellei tutkija ja sponsorin yksimielinen suostumus.

16. Raskaana tai imettävät naiset. Muut olosuhteet, joissa tutkijat pitävät sopimattomana osallistua tähän tutkimukseen.