Klinická aplikace zobrazování PET zacílení na nektin-4 v maligních nádorech

Maligní nádory jsou jedním z hlavních onemocnění vedoucí k smrti po celém světě a jejich vysoký výskyt a úmrtnost představují vážnou hrozbu pro lidské zdraví. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) bude v roce 2020 asi 19,3 milionu nových případů rakoviny a 10 milionů úmrtí v roce 2020, s významným zvýšením výskytu maligních nádorů, jako jsou zejména rakoviny plic a prsu. Pro zlepšení přežití pacienta je zásadní včasná diagnostika a hodnocení zátěže nádorů.

V současné době existují omezení v běžně používaných nástrojích pro klinické diagnostické zobrazování. Například tradiční anatomické zobrazovací techniky (např. Ultrazvuk, CT a MRI) mají vysoké rozlišení při zobrazování anatomické struktury nádorů, ale je obtížné přesně rozlišovat mezi benigní a maligní léze a není dostatečně citlivé na výkon některých nádorů bohatých na fibrotické a nekrotické tkáně. Zvýšené zobrazování magnetické rezonance (CEMRI) má omezenou účinnost při detekci některých pevných nádorů a je zvláště nedostatečná při identifikaci mikroskopických lézí a některých hlubokých nádorů. [18F] FDG PET/CT, proudově široce používaná technika molekulárního zobrazování, umožňuje funkční zobrazování nádorů odrážením úrovně metabolismu glukózy. [18F] FDG však není zobrazovací činidlo specifický pro nádor a neligní léze, jako je zánět, infekce a tuberkulóza, mohou také vést ke zvýšení místního absorpce FDG a přinést falešně pozitivní výsledky. Kromě toho je absorpce [18F] FDG nízká u některých nádorů s nízkou metabolickou aktivitou (např. Špatně diferencované karcinomy a některé mozkové nádory), což vede k falešně negativním výsledkům a omezuje jeho použití při časné diagnostice nádoru a přesnosti. Vývoj konkrétnějších a citlivějších sond molekulárního zobrazování má proto významnou klinickou hodnotu.

Nectin-4, molekula buněčné adheze, patří k důležitému členovi rodiny nectinů, který je exprimován hlavně v embryonálním vývojovém stadiu a je méně exprimován v normálních dospělých tkáních. Studie však ukázaly, že nektin-4 je vysoce exprimován v různých maligních nádorech, včetně močového měchýře, prsu, plic, vaječníků a rakovin pankreatu atd. Úzce souvisí s proliferací nádoru, invazí, metastázami a špatnou prognózou pacientů a postupně se stala potenciálním markerem pro diagnostiku a léčbu nádoru. Zejména u rakoviny močového měchýře je vysoká exprese nektinu-4 úzce související s stupněm nádoru a maligního stupně a stala se důležitým molekulárním cílem pro cílenou terapii. V posledních letech byly provedeny průlomy ve výzkumu cílených léčiv proti nektinu-4 a americký FDA schválil enfortumab vedotin (EV), což je první protilátková vazba (ADC) zaměřující se na nektin-4, pro léčbu recidivujících nebo refraktorních ureepiteliálních cancers, které prokázaly klinickou aplikaci. Jak však screening pacientů vhodných pro cílenou terapii nektin-4 a dynamicky vyhodnotit terapeutickou účinnost zůstává klinickými výzvami. Očekává se proto, že vývoj molekulárních zobrazovacích sond zaměřujících se na nektin-4 a realizaci neinvazivní kvantitativní detekce exprese nektinu-4 zobrazením PET zobrazováním poskytne zobrazovací základ pro cílenou terapii. To lze použít nejen ke screeningu skupin pacientů s vysokou expresí nectin-4, čímž přesně vede klinické použití cílených léčiv, ale také k posouzení účinnosti léčiva v reálném čase během procesu léčby a podpoře provádění individualizovaných léčebných plánů.

In summary, the aim of this project is to explore the clinical application of PET imaging technology targeting Nectin-4 in malignant tumors, through the use of targeted Nectin-4 PET imaging agent (in the case of [68Ga]Ga-NOTA-Nectin-4 antibody fragment) with a view to be used for diagnosis and staging of malignant tumor patients, assessing tumor load and Nectin-4 expression abundance, and helping to determine Terapeutické možnosti. Současně byla u zdravých dobrovolníků provedena předběžná farmakokinetická analýza, aby se objasnil metabolický vzorec a nepříznivé účinky léčiva in vivo.