FTT PET/CT v pankreatických neuroendokrinních nádorech

Neuroendokrinní nádory pankreatu jsou entitou vzácných onemocnění, pro kterou existují relativně omezené možnosti léčby. Vzhledem k povaze této malignity se také vyvíjely předklinické modely. Je známo, že většina těchto nádorů má mutaci u Men1, Daxx nebo ATRX, z nichž všechny jsou považovány za spojené s abnormálními mechanismy opravy DNA, včetně homologní rekombinace. Defekty v homologní rekombinaci často způsobují, že nádor náchylný k léčbě inhibitorem PARP, ale aktivita inhibice PARP u nádorů pankreatických neuroendokrinních nádorů nebyla dobře prozkoumána. Vyšetřovatelé v Pennu vyvinuli 1- (4- (2-fluoroethoxy) fenyl) -8,9-dihiydro-2,7,9a-triazabenzo [Cd] azulen-6 (7H)-one, také známý jako [18f] fluorthanatrace nebo [18f] ftt, který je možné, že je možné, že je možné pit-pEt. Důvodem této studie je proto vyhodnocení [18F] FTT v nádorech neuroendokrinních nálezů pankreatu, aby se stanovila jejich úroveň absorpce a provedla doprovodné molekulární studie za účelem vyhodnocení exprese PARP-1 v přidružených vzorcích tkáně a také pro korelaci nálezů PET.

1-(4-(2-Fluoroethoxy)phenyl)-8,9-dihiydro-2,7,9a-triazabenzo[cd]azulen-6(7H)-one, also known as [18F]FluorThanatrace or [18F]FTT is a positron emitting radiopharmaceutical that has been studied in animals for selective measurement of the in vivo inhibition of the Jaderný enzym PARP-1 s pozitronovou emisní tomografií/počítačovou tomografií (PET/CT). Zhou et al. popsaná syntéza řady radioaktivně značených analogů karboxamidu benzimidazolu, které by mohly být snadno označeny 18F a jejich inhibiční účinnost proti PARP-1 byla stanovena1. Nově syntetizované inhibitory PARP-1 byly hodnoceny z hlediska jejich schopnosti inhibovat aktivní PARP-1 pomocí metody popsané PUTT a Hergenrother2 (tabulka 1). Výsledky ukázaly, že analogy benzamidu tříkolky měly vyšší inhibiční účinnost než jejich příslušné analogy benzimidazolu. Analogy s fluoroethoxy substituentem měly třikrát vyšší inhibiční potence než příslušné analogy mající fluoroethyl triazol. Z toho byl vybrán nejúčinnější inhibitor, 12, pro značení 18F.

Nádory pankreatu neuroendokrinní (PNET) představují přibližně 10% všech pankreatických novotvarů a jejich incidence rychle roste3. Pacienti s těmito nádory jsou často léčeni temozolomidem (TMZ) a kapecitabinovou (CAP) chemoterapií, přičemž první z nich je DNA poškozující činidlo, které generuje adukty DNA vyžadující opravu prostřednictvím přímého a základního opravného mechanismů excize4. Abnormality opravy DNA byly identifikovány jako jeden z klíčových mechanismů rakoviny zapojené do PNETS5. Mutace v MEN1 a DAXX nebo ATRX jsou pozorovány u 44% a 43% PNETS a předklinické údaje ukazují, že tyto mutace jsou spojeny s dalším mechanismem opravy DNA, homologní rekombinací (HR) 6-8. S zapojením více mechanismů opravy DNA může být současné cílení těchto mechanismů příležitostí k posílení léčby PNET. Konkrétně, přidání inhibitoru PARP k cílení na HR mechanismus může zlepšit léčbu pomocí syntetické letality.

Je známo, že nádory s defekty v HR jsou citlivé na inhibici PARP a použití těchto látek se stala standardem pro léčbu některých rakovin prsu, vaječníků a pankreatu9-13. V modelu in vitro s využitím buněk BON-1 (buněčná linie PNET) vede podávání inhibitoru PARP v kombinaci s TMZ ke zvýšenému potlačení růstu buněk ve srovnání se samotným TMZ. U modelu myší BALB/c s nádory BON-1-LUC se podáváním TMZ vedlo ke snížení bioluminiscence a ke snížení objemu nádoru a tento účinek byl dále zvýšen, když byl inhibitor PARP společně podáván s TMZ14. Tato data naznačují roli inhibice PARP v PNET, ale mechanismus je špatně pochopen.

Několik předklinických studií ukázalo, že Menin, proteinový produkt genu MEN1, je důležitým regulátorem HR8, a to bylo zkoumáno pomocí buněčné linie QGP1 PNET. V modelu MEN-1 vygenerovaného z těchto buněk jsou vyšší hladiny dvouřetězcových zlomů DNA pozorovány pomocí testu komety ve srovnání s divokým typem. Ztráta MEN1 je také spojena se snížením BRCA2, protože buňky QGP1 ošetřené Simen1 (tím potlačující Men1) vede k významně snížené expresi mRNA BRCA2 a hladiny proteinu BRCA2. Když byly buňky MEN1 knockout ošetřeny inhibitorem PARP talazoparibu, bylo ve srovnání s neošetřenými buňkami pozorováno významné snížení růstu buněk. Podobně, když byly buňky QGP1 ošetřeny Simen1 a vystaveny talazoparibu, došlo k významnému snížení růstu buněk ve srovnání s neléčenými buňkami PARP15. Přítomnost mutace DAXX nebo ATRX představuje další mechanismus, kterým může být HR zapojena. Tyto mutace jsou spojeny s alternativním prodloužením fenotypu telomerů (ALT), mechanismem pro údržbu telomer, který se používá v mnoha PNET, který je považován za proces závislý na HR. Celkově tato data naznačují roli HR v PNET a že cílená léčba inhibicí PARP může být slibným přístupem.

[18F] Fluorthanatrace ([18F] FTT) je vyšetřovací zobrazovací lék. Radiosyntéza a in vivo hodnocení radiotraceru již dříve uvádí Zhou et al, jako radioaktivně značený inhibitor PARP-1 pro měření exprese PARP-1 in vivo s PET prokazujícím slibné výsledky ve zvířecích modelech. Publikovaná studie Penn zahrnovala vyhodnocení biodistribuce, metabolismu a vylučování [18F] FTT a poskytla pilotní údaje o charakteristikách absorpce [18F] FTT u pacientů s epiteliálními vaječníky, vejcovskou trubicí nebo primární peritoneální rakovinou17.

Dávka [18F] FTT navržená pro tuto studii bude 10 MCI (± 20%) intravenózně [18F] FTT. Hmotnost [18F] FTT, která má být injikována, bude ≤ 10 µg. Na základě předklinických studií toxicity prováděných u potkanů Sprague-Dawley byla Fluortnatrace dobře tolerována krysy a po jediném IV bolusu 0,863 mg/kg nebyla pozorovatelná hladina nepříznivého účinku (NOAEL). Pomocí konverzního faktoru plochy povrchu těla 6,2 u potkanů byla vypočtena lidská ekvivalentní dávka (HED) na 0,139 mg/kg. Navrhovaná dávka pro studie člověka splňuje definice poskytnuté FDA pro „mikrodosu“ jako méně než 1/100 dávky testovací látky vypočtené z údajů o zvířatech za účelem poskytnutí farmakologického účinku testovací látky, s maximální povolenou dávkou ≤ 100 ug pro radiofarmaceutické látky a bude studována FDA (128,178-inin). V současné lidské studii PARP u Penn u Penn u> 150 pacientů naskenovalo úspěšně naskenované na ovariálních, pankreatických, prsu a lokalizovaných protokolech o rakovině prostaty s podanými dávkami od 8,12 -11,65 MCI, a jako v těchto přetrvávajících studiích (8-12 MCI) úspěšně naskenovali u> 150 pacientů a použijeme stejný rozsah pankreatu, prsu a lokalizovaných rakoviny prostaty. Pro standardní následné zpracování byly doporučeny náhodné zjištění.

Za okolností, že účastník má AE, hlavní vyšetřovatel určí závažnost AE a vztah události k podávání radioakce a rozhodne o postupu a vhodném zacházení nebo následném sledování pro předmět studie.

Tato studie navrhuje přidání jednoho [18F] FTT PET skenování k tomu, co je jinak standardem zobrazování péče u pacientů s nádory neuroendokrinního pankreatu. [18F] FTT je pozitron vyzařující radiofarmaceutické a jako takový představuje riziko expozice záření. Při podávání v nízkých hodnotách „mikrodosové“ jako činidla pro zobrazování PET, jak je popsáno v tomto protokolu, se však riziko považuje za malé.

Byly provedeny a publikovány počáteční studie lidské dozimetrie. Osm pacientů s rakovinou a 8 pacientů bez rakoviny dostávalo [18F] FTT PET/CT skenování s průměrem 374MBQ ± 19 (rozmezí 348-403 MBQ). Nejvyšší aktivita u mužů byla pozorována na slinivce břišní s průměrnou dávkou radiační dávky 0,0339 ± 0,02 mSv/MBQ22. Průměrná efektivní dávka byla 0,0139 ± 0,0044 mSv/MBQ23.

Dávky záření člověka vypočtené z obrazů PET, což naznačovalo průměrnou účinnou dávku 6,9 mSV pro cílovou dávku protokolu 370 MBQ (10 MCI (± 20%)) [18F] FTT, která je úměrná standardním [18F] FDG PET zobrazování a další klinické nukleární medicíny, které jsou široce přijímané. Na základě těchto údajů byly provedeny výpočty a vstřikovaná dávka až 12 MCI přinese přijatelné orgány a celkové dávky těla spojené s [18F] FTT PET/CT zobrazováním, které jsou považovány za srovnatelné s těmi, které jsou spojeny s jinými publikovanými údaji o biodistribuci PET/CT pro různé [18F]-jmenované sloučeniny.

Existuje potenciál s intravenózními injekcemi, včetně [18F] FTT, pro alergické reakce. Dávka bude poskytnuta intravenózně kvalifikovanými klinickými profesionály a subjekty budou monitorovány na jakékoli příznaky nebo příznaky alergické reakce během postupu PET. Příznaky alergické reakce mohou zahrnovat úly, dušnost nebo potíže s dýcháním.

Žilní kanylace je rutinní klinický postup, který při provádění vyškoleným personálem nese minimální rizika. Je možné, že u některých subjektů by se mohly objevit modřiny, závratě nebo mdloby. Existuje riziko flebitidy nebo infekce, což je velmi vzdálené.

Sken PET/CT se odehrává v malém uzavřeném prostoru, a proto může být nepříjemné pro některé lidi s klaustrofobií nebo muskuloskeletálními poruchami (jako je artritida). Subjekty budou učiněny co nejpohodlnější a technologové PET a studijní pracovníci budou k dispozici během zobrazování, aby se zabývali nepohodlí. Subjekt bude umožněno vystoupit z tabulky mezi popsanými zobrazovacími segmenty podle potřeby.

Populace studie: Pacienti nejméně 18 let věku s metastatickým, dobře diferencovaným pankreatickým neuroendokrinním nádorem histologie stupně 1, stupně 2 nebo stupně 3 s alespoň jednou lézí, která má větší než 1,5 cm. Pacienti mohou dostávat jakoukoli formu léčby v době účasti na studiu.

Cíle: Vyhodnotit absorpci [18F] FTT u nádorů pankreatu neuroendokrinních nádorů pomocí měření absorpce [18F] FTT.

Korelovat [18F] FTT absorpce s expresí PARP-1 ve vzorcích nádoru pacienta, jak je hodnoceno imunofluorescencí.

Korelovat [18F] FTT absorpce s mutačním stavem pacienta, zejména Men1, DAXX a ATRX, jak bylo hodnoceno sekvenováním nové generace.

Primární koncový bod: [18F] FTT absorpce na PET bude korelovat s expresí PARP-1 na vzorcích nádoru pacienta imunofluorescencí (referenční standard)

Sekundární koncové body: [18F] FTT absorpce na PET bude korelovat s tkáňovým mutačním stavem v MEN1, DAXX nebo ATRX, jak je hodnoceno sekvenováním nové generace.