SL4903 CAR-T terapie pro relabující/refrakterní mnohočetný myelom s extramedulárním onemocněním (SL4903)

Kritéria zařazení

Subjekty musí splňovat VŠECHNY následující podmínky:

1. Věk 18-75 let; jakékoliv pohlaví.
2. Schopnost porozumět studii a poskytnout dobrovolný písemný informovaný souhlas.

3. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzený mnohočetný myelom dle kritérií IMWG 2016, A VŠECHNY následující:

   1. Obdrželi alespoň dvě předchozí linie anti-myelomové terapie, včetně předchozí expozice (nebo refraktérnosti/nesnášenlivosti) inhibitoru proteazomu, imunomodulačnímu léku a anti-CD38 monoklonální protilátce.
   2. Progresivní onemocnění nebo selhání dosažení odpovědi po nejnovější terapii, dle posouzení vyšetřovatele pomocí kritérií IMWG.
   3. Extramedulární onemocnění na zobrazovacích vyšetřeních: alespoň jedna paraoseální léze >5 cm nebo neparaoseální léze >2 cm.

4. Měřitelné onemocnění při screeningu, definované jakoukoliv jedním nebo více z:

   • M-protein v séru ≥0,5 g/dL
   • M-protein v moči ≥200 mg/24 h
   • Abnormální poměr volných lehkých řetězců v séru (<0,26 nebo >1,65) s hodnotou postiženého volného lehkého řetězce ≥10 mg/dL
5. ECOG výkonnostní stav 0-2.

6. Dostatečná funkce orgánů:

   1. Kreatinin v séru ≤150 µmol/L nebo vypočtená clearance kreatininu (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (lze povolit pro akutní renální postižení související s MM dle uvážení vyšetřovatele).
   2. Celkový bilirubin ≤2×ULN; ALT ≤3×ULN; AST ≤3×ULN.
   3. Normální diastolická funkce na echokardiografii, LVEF ≥50 %, žádná významná arytmie.
   4. Žádná aktivní plicní infekce; saturace kyslíkem na pokojovém vzduchu >90 %.
7. Žádná kontraindikace k leukaféze: Hb ≥60 g/L, trombocyty ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Předpokládaná délka života >12 týdnů.
9. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test z moči a nesmí kojit; všichni muži a ženy s reprodukčním potenciálem musí během studie používat účinnou antikoncepci.

Kritéria vyloučení

Subjekt bude vyloučen, pokud se na něj vztahuje JAKÁKOLIV z následujících podmínek:

1. Historie závažné bezprostřední přecitlivělosti na jakýkoliv studijní lék.
2. Poruchy centrálního nervového systému (CNS) jako epilepsie, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba nebo neuropatie (vyřešené případy bez reziduálních symptomů mohou být osvobozeny dle uvážení vyšetřovatele). Aktivní postižení CNS, předchozí myelomové onemocnění CNS nebo známky meningeálního/míšního postižení musí být vyloučeny.
3. Předchozí traumatické poranění mozku, cévní mozková příhoda, významná cerebrální ischemie nebo intrakraniální krvácení.
4. Současná nekontrolovaná malignita kromě adekvátně léčeného karcinomu děložního hrdla in situ, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty po radikální operaci, duktálního karcinomu in situ po radikální operaci nebo karcinomu štítné žlázy po kurativní operaci.
5. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, např. nekontrolovaná nebo symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání nebo NYHA třída III/IV srdečního onemocnění; infarkt myokardu, koronární angioplastika/stentování, nestabilní angina pectoris nebo jiná klinicky relevantní srdeční onemocnění do 12 měsíců před zařazením.
6. Jakékoliv závažné komorbidity nebo stavy, které dle posouzení vyšetřovatele zvyšují riziko pro subjekt nebo interferují se studií, včetně ale ne omezeno na jaterní cirhózu nebo nedávné závažné trauma.
7. Předchozí BCMA- a/nebo GPRC5D-cílená CAR-T terapie.
8. Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk do 6 měsíců před screeningem nebo jakákoliv imunosupresivní terapie pro onemocnění štěpu proti hostiteli během screeningu.
9. Autoimunitní onemocnění, imunodeficience nebo potřeba imunosupresiv (kromě nízkých dávek kortikosteroidů).
10. Nekontrolovaná aktivní infekce, včetně ale ne omezeno na aktivní tuberkulózu; podezření nebo prokázané nekontrolované plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce.
11. Živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před leukafézou.
12. Aktivní hepatitida (HBV-DNA nebo HCV-RNA nad dolní mez detekce), infekce syfilis, vrozená nebo získaná imunodeficience včetně HIV, EBV nebo CMV viremie (DNA nad dolní mez detekce).
13. Historie zneužívání alkoholu, zneužívání drog nebo psychiatrického onemocnění.

14. Neschopnost splnit následující požadavky na vyplavení před odběrem PBMC:

    1. Kortikosteroidy: ne více než 5 mg prednizonu (nebo ekvivalentu) do 72 h.
    2. Protinádorové terapie: cílená terapie, epigenetická terapie, zkoumané léky/zařízení - vysazeno ≥14 dní nebo ≥5 poločasů (podle toho, co je delší); anti-myelomové monoklonální protilátky - ≥21 dní; cytotoxická terapie - ≥14 dní; inhibitory proteazomu - ≥14 dní; imunomodulační léky - ≥7 dní.
    3. Radioterapie: dokončena ≥4 týdny před leukafézou, kromě případů kdy radiační pole pokrývá ≤5 % rezerv kostní dřeně.
    4. Anti-T-buněčné protilátky (např. alemtuzumab): vysazeno ≥8 týdnů.
15. Jakýkoliv stav, který dle posouzení vyšetřovatele činí subjekt nevhodným pro zařazení.