Terapia com CAR-T SL4903 para MM r/r com Doença Extramedular (SL4903)

Critérios de Inclusão

Os sujeitos devem cumprir TODAS as seguintes condições:

1. Idade entre 18-75 anos; qualquer sexo.
2. Capaz de compreender o estudo e fornecer consentimento informado escrito voluntário.

3. Mieloma múltiplo confirmado histológica e/ou citologicamente de acordo com os critérios IMWG 2016, E todos os seguintes:

   1. Recebeu pelo menos duas linhas anteriores de terapia anti-mieloma, incluindo exposição anterior a (ou refractariedade/intolerância a) um inibidor de proteassoma, um fármaco imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38.
   2. Doença progressiva ou falha em alcançar resposta após a terapia mais recente, conforme avaliado pelo investigador usando critérios IMWG.
   3. Doença extramedular em imagiologia: pelo menos uma lesão paraóssea >5 cm ou lesão não paraóssea >2 cm.

4. Doença mensurável no rastreio, definida por um ou mais dos seguintes:

   • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL
   • Proteína M urinária ≥200 mg/24 h
   • Relação anormal de cadeias leves livres séricas (<0,26 ou >1,65) com cadeia leve envolvida ≥10 mg/dL
5. Estado de performance ECOG 0-2.

6. Função orgânica adequada:

   1. Creatinina sérica ≤150 µmol/L ou clearance de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (pode ser relaxado para compromisso renal agudo relacionado com MM a critério do investigador).
   2. Bilirrubina total ≤2×ULN; ALT ≤3×ULN; AST ≤3×ULN.
   3. Função diastólica normal em ecocardiografia, FEVE ≥50%, sem arritmia significativa.
   4. Sem infeção pulmonar ativa; saturação de oxigénio no ar ambiente >90%.
7. Sem contraindicação para leucaférese: Hb ≥60 g/L, plaquetas ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Expectativa de vida >12 semanas.
9. Mulheres com potencial de procriação devem ter teste de gravidez urinário negativo e não devem estar a amamentar; todos os homens e mulheres com potencial reprodutivo devem usar contraceção eficaz durante todo o estudo.

Critérios de Exclusão

Um sujeito será excluído se QUALQUER dos seguintes se aplicar:

1. Histórico de hipersensibilidade imediata grave a qualquer fármaco do estudo.
2. Perturbações do sistema nervoso central (SNC) como epilepsia, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson ou neuropatia (casos resolvidos sem sintomas residuais podem ser isentos a critério do investigador). Envolvimento ativo do SNC, doença mielomatosa prévia do SNC, ou sinais de envolvimento meníngeo/medular devem ser excluídos.
3. Traumatismo craniano prévio, acidente cerebrovascular, isquemia cerebral significativa ou hemorragia intracraniana.
4. Neoplasias malignas não controladas concomitantes, exceto carcinoma cervical in situ adequadamente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, cancro da próstata localizado após cirurgia radical, carcinoma ductal in situ após cirurgia radical, ou cancro da tiroide após cirurgia curativa.
5. Doença cardiovascular clinicamente significativa, por exemplo, arritmia não controlada ou sintomática, insuficiência cardíaca congestiva, ou doença cardíaca classe III/IV da NYHA; enfarte do miocárdio, angioplastia/stent coronário, angina instável, ou outras perturbações cardíacas clinicamente relevantes dentro de 12 meses antes da inscrição.
6. Qualquer comorbilidade grave ou condição julgada pelo investigador como aumentando o risco do sujeito ou interferindo com o estudo, incluindo mas não limitado a cirrose hepática ou trauma maior recente.
7. Terapia prévia com CAR-T dirigida a BCMA e/ou GPRC5D.
8. Transplante alogénico de células estaminais hematopoiáticas dentro de 6 meses antes do rastreio, ou qualquer terapia imunossupressora para doença do enxerto contra o hospedeiro durante o rastreio.
9. Doença autoimune, imunodeficiência ou necessidade de imunossupressores (exceto corticosteroides em baixa dose).
10. Infeção ativa não controlada, incluindo mas não limitada a tuberculose ativa; infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras não controladas suspeitas ou comprovadas.
11. Vacina atenuada viva dentro de 4 semanas antes da leucaférese.
12. Hepatite ativa (HBV-DNA ou HCV-RNA acima do limite inferior de deteção), infeção por sífilis, imunodeficiência congénita ou adquirida incluindo VIH, viremia por EBV ou CMV (DNA acima do limite inferior de deteção).
13. Histórico de abuso de álcool, abuso de drogas ou doença psiquiátrica.

14. Incapacidade de cumprir os seguintes requisitos de washout antes da colheita de PBMC:

    1. Corticosteroides: não mais de 5 mg de prednisona (ou equivalente) dentro de 72 h.
    2. Terapias anti-tumorais: terapia dirigida, terapia epigenética, fármacos/dispositivos experimentais - interrompidos ≥14 dias ou ≥5 meias-vidas (o que for maior); anticorpos monoclonais anti-mieloma - ≥21 dias; terapia citotóxica - ≥14 dias; inibidores de proteassoma - ≥14 dias; fármacos imunomoduladores - ≥7 dias.
    3. Radioterapia: concluída ≥4 semanas antes da leucaférese, exceto se o campo de radiação cobrir ≤5% das reservas medulares.
    4. Anticorpos anti-células T (ex., alemtuzumab): interrompidos ≥8 semanas.
15. Qualquer condição julgada pelo investigador como tornando o sujeito inadequado para inscrição.