SL4903 Terapia CAR-T dla nawrotowego/opornego szpiczaka mnogiego z chorobą pozaszpikową (SL4903)

Kryteria włączenia

Pacjenci muszą spełniać WSZYSTKIE następujące warunki:

1. Wiek 18-75 lat; obojga płci.
2. Zdolni do zrozumienia badania i udzielenia dobrowolnej pisemnej świadomej zgody.

3. Histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzony szpiczak mnogi zgodnie z kryteriami IMWG 2016, ORAZ wszystkie następujące:

   1. Otrzymali co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia przeciwszpiczakowego, w tym wcześniejszą ekspozycję na (lub oporność/niestosowanie z powodu nietolerancji) inhibitor proteasomu, lek immunomodulujący i przeciwciało monoklonalne anty-CD38.
   2. Postęp choroby lub brak osiągnięcia odpowiedzi po ostatniej terapii, według oceny badacza z wykorzystaniem kryteriów IMWG.
   3. Choroba pozaszpikowa w badaniach obrazowych: co najmniej jedna zmiana przykościowa >5 cm lub zmiana nieprzykościowa >2 cm.

4. Mierzalna choroba podczas badania przesiewowego, zdefiniowana przez jeden lub więcej z poniższych:

   • Białko M w surowicy ≥0,5 g/dL
   • Białko M w moczu ≥200 mg/24 h
   • Nieprawidłowy stosunek FLC w surowicy (<0,26 lub >1,65) z zaangażowanym FLC ≥10 mg/dL
5. Stan sprawności ECOG 0-2.

6. Prawidłowa funkcja narządów:

   1. Kreatynina w surowicy ≤150 µmol/L lub obliczony klirens kreatyniny (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (może być złagodzone w przypadku ostrego uszkodzenia nerek związanego z MM według uznania badacza).
   2. Całkowita bilirubina ≤2×ULN; ALT ≤3×ULN; AST ≤3×ULN.
   3. Prawidłowa funkcja rozkurczowa w echokardiografii, LVEF ≥50%, brak istotnych arytmii.
   4. Brak aktywnego zakażenia płuc; saturacja tlenem w powietrzu pokojowym >90%.
7. Brak przeciwwskazań do leukaferezy: Hb ≥60 g/L, płytki krwi ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Oczekiwana długość życia >12 tygodni.
9. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w moczu i nie mogą karmić piersią; wszyscy mężczyźni i kobiety z potencjałem rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję przez cały okres trwania badania.

Kryteria wykluczenia

Pacjent zostanie wykluczony, jeśli zastosuje się JAKIKOLWIEK z poniższych:

1. Wywiad ciężkiej natychmiastowej nadwrażliwości na jakikolwiek lek badany.
2. Zaburzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), takie jak padaczka, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, demencja, choroba Parkinsona lub neuropatia (przebyte przypadki bez objawów resztkowych mogą być wyłączone według uznania badacza). Aktywne zajęcie OUN, wcześniejsza choroba szpiczakowa OUN lub objawy zajęcia opon mózgowo-rdzeniowych/rdzenia kręgowego muszą być wykluczone.
3. Wcześniejszy urazowy uraz mózgu, incydent naczyniowo-mózgowy, istotne niedokrwienie mózgu lub krwotok śródczaszkowy.
4. Współistniejące niekontrolowane nowotwory złośliwe inne niż odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak prostaty po radykalnej operacji, rak przewodowy in situ po radykalnej operacji lub rak tarczycy po leczeniu radykalnym.
5. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, np. niekontrolowana lub objawowa arytmia, zastoinowa niewydolność serca lub choroba serca w klasie NYHA III/IV; zawał mięśnia sercowego, angioplastyka/wstawienie stentu wieńcowego, niestabilna dławica piersiowa lub inne klinicznie istotne zaburzenia sercowe w ciągu 12 miesięcy przed rejestracją.
6. Jakakolwiek ciężka choroba współistniejąca lub stan, który według oceny badacza zwiększa ryzyko dla pacjenta lub zakłóca badanie, w tym, ale nie tylko, marskość wątroby lub niedawny poważny uraz.
7. Wcześniejsza terapia CAR-T ukierunkowana na BCMA i/lub GPRC5D.
8. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub jakakolwiek immunosupresyjna terapia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi podczas badania przesiewowego.
9. Choroba autoimmunologiczna, niedobór odporności lub konieczność stosowania leków immunosupresyjnych (z wyjątkiem małych dawek kortykosteroidów).
10. Niekontrolowana aktywna infekcja, w tym, ale nie tylko, aktywna gruźlica; podejrzenie lub potwierdzenie niekontrolowanej infekcji grzybiczej, bakteryjnej, wirusowej lub innej.
11. Żywa atenuowana szczepionka w ciągu 4 tygodni przed leukaferezą.
12. Aktywne zapalenie wątroby (HBV-DNA lub HCV-RNA powyżej dolnej granicy wykrywalności), zakażenie kiłą, wrodzony lub nabyty niedobór odporności w tym HIV, wiremia EBV lub CMV (DNA powyżej dolnej granicy wykrywalności).
13. Wywiad nadużywania alkoholu, nadużywania narkotyków lub chorób psychicznych.

14. Niemożność spełnienia następujących wymagań okresu karencji przed pobraniem PBMC:

    1. Kortykosteroidy: nie więcej niż 5 mg prednizonu (lub odpowiednik) w ciągu 72 h.
    2. Terapie przeciwnowotworowe: terapia celowana, terapia epigenetyczna, leki/urządzenia badane - przerwane ≥14 dni lub ≥5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który jest dłuższy); przeciwciała monoklonalne przeciwszpiczakowe - ≥21 dni; terapia cytotoksyczna - ≥14 dni; inhibitory proteasomu - ≥14 dni; leki immunomodulujące - ≥7 dni.
    3. Radioterapia: zakończona ≥4 tygodnie przed leukaferezą, chyba że pole napromieniania obejmuje ≤5% rezerw szpikowych.
    4. Przeciwciała anty-T-komórkowe (np. alemtuzumab): przerwane ≥8 tygodni.
15. Jakikolwiek stan, który według oceny badacza czyni pacjenta nieodpowiednim do włączenia.