Terapia CAR-T SL4903 para MM r/r con enfermedad extramedular (SL4903)

Criterios de inclusión

Los sujetos deben cumplir TODAS las siguientes condiciones:

1. Edad 18-75 años; cualquier sexo.
2. Capacidad para comprender el estudio y proporcionar consentimiento informado voluntario por escrito.

3. Mieloma múltiple confirmado histológica y/o citológicamente según criterios IMWG 2016, Y todos los siguientes:

   1. Haber recibido al menos dos líneas previas de terapia antimieloma, incluyendo exposición previa a (o refractariedad/intolerancia de) un inhibidor del proteasoma, un fármaco inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal anti-CD38.
   2. Enfermedad progresiva o fracaso en lograr respuesta después de la terapia más reciente, según criterios IMWG evaluados por el investigador.
   3. Enfermedad extramedular en imágenes: al menos una lesión paraósea >5 cm o lesión no paraósea >2 cm.

4. Enfermedad medible en el cribaje, definida por uno o más de:

   • Proteína M sérica ≥0,5 g/dL
   • Proteína M urinaria ≥200 mg/24 h
   • Relación anormal de cadenas ligeras libres séricas (<0,26 o >1,65) con cadena ligera libre afectada ≥10 mg/dL
5. Estado funcional ECOG 0-2.

6. Función orgánica adecuada:

   1. Creatinina sérica ≤150 µmol/L o aclaramiento de creatinina calculado (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (puede relajarse para deterioro renal agudo relacionado con MM según criterio del investigador).
   2. Bilirrubina total ≤2×LSN; ALT ≤3×LSN; AST ≤3×LSN.
   3. Función diastólica normal en ecocardiografía, FEVI ≥50 %, sin arritmia significativa.
   4. Sin infección pulmonar activa; saturación de oxígeno en aire ambiente >90 %.
7. Sin contraindicación para leucaféresis: Hb ≥60 g/L, plaquetas ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Expectativa de vida >12 semanas.
9. Las mujeres con potencial de gestación deben tener test de embarazo en orina negativo y no estar lactando; todos los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben usar anticoncepción efectiva durante todo el estudio.

Criterios de exclusión

Se excluirá a un sujeto si se aplica ALGUNA de las siguientes condiciones:

1. Historia de hipersensibilidad inmediata grave a cualquier fármaco del estudio.
2. Trastornos del sistema nervioso central (SNC) como epilepsia, parálisis, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson o neuropatía (los casos resueltos sin síntomas residuales pueden eximirse según criterio del investigador). Debe excluirse afectación activa del SNC, enfermedad mielomatosa previa del SNC, o signos de afectación meníngea/medular.
3. Traumatismo craneoencefálico previo, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral significativa o hemorragia intracraneal.
4. Neoplasias malignas concurrentes no controladas, excepto carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente, carcinoma de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado después de cirugía radical, carcinoma ductal in situ después de cirugía radical, o cáncer de tiroides después de cirugía curativa.
5. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, ej., arritmia no controlada o sintomática, insuficiencia cardíaca congestiva, o enfermedad cardíaca clase III/IV NYHA; infarto de miocardio, angioplastia/stent coronario, angina inestable, u otros trastornos cardíacos clínicamente relevantes dentro de los 12 meses antes de la inclusión.
6. Cualquier comorbilidad grave o condición que, según el investigador, aumente el riesgo del sujeto o interfiera con el estudio, incluyendo pero no limitado a cirrosis hepática o trauma mayor reciente.
7. Terapia CAR-T previa dirigida a BCMA y/o GPRC5D.
8. Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas dentro de los 6 meses antes del cribaje, o cualquier terapia inmunosupresora para enfermedad de injerto contra huésped durante el cribaje.
9. Enfermedad autoinmune, inmunodeficiencia, o necesidad de inmunosupresores (excepto corticosteroides en dosis bajas).
10. Infección activa no controlada, incluyendo pero no limitado a tuberculosis activa; infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras no controladas sospechadas o probadas.
11. Vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas antes de la leucaféresis.
12. Hepatitis activa (ADN-VHB o ARN-VHC por encima del límite inferior de detección), infección por sífilis, inmunodeficiencia congénita o adquirida incluyendo VIH, viremia por VEB o CMV (ADN por encima del límite inferior de detección).
13. Historia de abuso de alcohol, abuso de drogas o enfermedad psiquiátrica.

14. Incapacidad para cumplir los siguientes requisitos de lavado previo a la recolección de PBMC:

    1. Corticosteroides: no más de 5 mg de prednisona (o equivalente) dentro de 72 h.
    2. Terapias antitumorales: terapia dirigida, terapia epigenética, fármacos/dispositivos de investigación - suspendidos ≥14 días o ≥5 vidas medias (lo que sea mayor); anticuerpos monoclonales antimieloma - ≥21 días; terapia citotóxica - ≥14 días; inhibidores del proteasoma - ≥14 días; fármacos inmunomoduladores - ≥7 días.
    3. Radioterapia: completada ≥4 semanas antes de la leucaféresis, excepto si el campo de radiación cubre ≤5 % de las reservas medulares.
    4. Anticuerpos anti-células T (ej., alemtuzumab): suspendidos ≥8 semanas.
15. Cualquier condición que, según el investigador, haga al sujeto no apto para la inclusión.