Terapia CAR-T SL4903 per mieloma multiplo recidivante/refrattario con malattia extramidollare (SL4903)

Criteri di inclusione

I soggetti devono soddisfare TUTTE le seguenti condizioni:

1. Età 18-75 anni; entrambi i sessi.
2. In grado di comprendere lo studio e fornire consenso informato scritto volontario.

3. Mieloma multiplo confermato istologicamente e/o citologicamente secondo i criteri IMWG 2016, E tutti i seguenti:

   1. Aver ricevuto almeno due precedenti linee di terapia anti-mieloma, inclusa precedente esposizione a (o refrattarietà/intolleranza a) un inibitore del proteasoma, un farmaco immunomodulatore e un anticorpo monoclonale anti-CD38.
   2. Malattia progressiva o mancato raggiungimento della risposta dopo la terapia più recente, secondo il giudizio dello sperimentatore utilizzando i criteri IMWG.
   3. Malattia extramidollare all'imaging: almeno una lesione paraossea >5 cm o lesione non paraossea >2 cm.

4. Malattia misurabile allo screening, definita da una o più delle seguenti:

   • Proteina M sierica ≥0,5 g/dL
   • Proteina M urinaria ≥200 mg/24 h
   • Rapporto FLC sierico anomalo (<0,26 o >1,65) con FLC coinvolto ≥10 mg/dL
5. Stato di performance ECOG 0-2.

6. Funzione d'organo adeguata:

   1. Creatinina sierica ≤150 µmol/L o clearance della creatinina calcolata (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (può essere rilassata per insufficienza renale acuta correlata al MM a discrezione dello sperimentatore).
   2. Bilirubina totale ≤2×ULN; ALT ≤3×ULN; AST ≤3×ULN.
   3. Funzione diastolica normale all'ecocardiografia, LVEF ≥50%, nessuna aritmia significativa.
   4. Nessuna infezione polmonare attiva; saturazione di ossigeno in aria ambiente >90%.
7. Nessuna controindicazione alla leucoaferesi: Hb ≥60 g/L, piastrine ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Aspettativa di vita >12 settimane.
9. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza urinario negativo e non devono allattare; tutti gli uomini e le donne con potenziale riproduttivo devono utilizzare una contraccezione efficace durante tutto lo studio.

Criteri di esclusione

Un soggetto sarà escluso se si applica QUALSIASI delle seguenti condizioni:

1. Storia di ipersensibilità immediata grave a qualsiasi farmaco dello studio.
2. Disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) come epilessia, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson o neuropatia (i casi risolti senza sintomi residui possono essere esentati a discrezione dello sperimentatore). Coinvolgimento attivo del SNC, precedente malattia mielomatosa del SNC o segni di coinvolgimento meningeo/midollare devono essere esclusi.
3. Precedente trauma cranico, accidente cerebrovascolare, ischemia cerebrale significativa o emorragia intracranica.
4. Neoplasie maligne concomitanti non controllate diverse da carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato dopo chirurgia radicale, carcinoma duttale in situ dopo chirurgia radicale o carcinoma tiroideo dopo chirurgia curativa.
5. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, ad esempio aritmia non controllata o sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia o malattia cardiaca NYHA classe III/IV; infarto miocardico, angioplastica/stent coronarico, angina instabile o altri disturbi cardiaci clinicamente rilevanti entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
6. Qualsiasi comorbidità grave o condizione giudicata dallo sperimentatore che aumenti il rischio del soggetto o interferisca con lo studio, inclusa ma non limitata a cirrosi epatica o recente trauma maggiore.
7. Precedente terapia CAR-T diretta contro BCMA e/o GPRC5D.
8. Trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogenico entro 6 mesi prima dello screening, o qualsiasi terapia immunosoppressiva per malattia del trapianto contro l'ospite durante lo screening.
9. Malattia autoimmune, immunodeficienza o necessità di immunosoppressori (eccetto corticosteroidi a basso dosaggio).
10. Infezione attiva non controllata, inclusa ma non limitata a tubercolosi attiva; infezioni fungine, batteriche, virali o altre non controllate sospette o provate.
11. Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della leucoaferesi.
12. Epatite attiva (HBV-DNA o HCV-RNA sopra il limite inferiore di rilevamento), infezione da sifilide, immunodeficienza congenita o acquisita inclusa HIV, viremia da EBV o CMV (DNA sopra il limite inferiore di rilevamento).
13. Storia di abuso di alcol, abuso di droghe o malattia psichiatrica.

14. Incapacità di soddisfare i seguenti requisiti di washout prima della raccolta delle PBMC:

    1. Corticosteroidi: non più di 5 mg di prednisone (o equivalente) entro 72 h.
    2. Terapie antitumorali: terapia mirata, terapia epigenetica, farmaci/dispositivi sperimentali - sospesi ≥14 giorni o ≥5 emivite (la più lunga); anticorpi monoclonali anti-mieloma - ≥21 giorni; terapia citotossica - ≥14 giorni; inibitori del proteasoma - ≥14 giorni; farmaci immunomodulatori - ≥7 giorni.
    3. Radioterapia: completata ≥4 settimane prima della leucoaferesi, tranne se il campo di radiazione copre ≤5% delle riserve midollari.
    4. Anticorpi anti-cellule T (es. alemtuzumab): sospesi ≥8 settimane.
15. Qualsiasi condizione giudicata dallo sperimentatore che renda il soggetto non idoneo all'arruolamento.