SL4903 CAR-T-Therapie für r/r MM mit extramedullärer Erkrankung (SL4903)

Einschlusskriterien

Probanden müssen ALLE der folgenden Bedingungen erfüllen:

1. Alter 18-75 Jahre; beliebiges Geschlecht.
2. In der Lage, die Studie zu verstehen und freiwillige schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen.

3. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes multiples Myelom gemäß IMWG-2016-Kriterien, UND alle der folgenden:

   1. Mindestens zwei vorherige Therapielinien gegen Myelom erhalten, einschließlich Vorbehandlung mit (oder Refraktärität/Unverträglichkeit gegenüber) einem Proteasominhibitor, einem immunmodulatorischen Medikament und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper.
   2. Fortschreitende Erkrankung oder Nichterreichen eines Ansprechens nach der letzten Therapie, nach Einschätzung des Prüfarztes gemäß IMWG-Kriterien.
   3. Extramedulläre Erkrankung in der Bildgebung: mindestens eine paraossäre Läsion >5 cm oder nicht-paraossäre Läsion >2 cm.

4. Messbare Erkrankung beim Screening, definiert durch eines oder mehrere der folgenden:

   • Serum-M-Protein ≥0,5 g/dL
   • Urin-M-Protein ≥200 mg/24 h
   • Abnormales Serum-FLC-Verhältnis (<0,26 oder >1,65) mit beteiligtem FLC ≥10 mg/dL
5. ECOG-Leistungsstatus 0-2.

6. Ausreichende Organfunktion:

   1. Serumkreatinin ≤150 µmol/L oder berechnete Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault) ≥40 mL/min (kann bei akuter MM-bedingter Nierenfunktionsstörung nach Ermessen des Prüfarztes gelockert werden).
   2. Gesamtbilirubin ≤2×ULN; ALT ≤3×ULN; AST ≤3×ULN.
   3. Normale diastolische Funktion in der Echokardiographie, LVEF ≥50 %, keine signifikante Arrhythmie.
   4. Keine aktive pulmonale Infektion; Sauerstoffsättigung unter Raumluft >90 %.
7. Keine Kontraindikation gegen Leukapherese: Hb ≥60 g/L, Thrombozyten ≥50×10⁹/L, ANC ≥1×10⁹/L.
8. Lebenserwartung >12 Wochen.
9. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Urin-Schwangerschaftstest haben und dürfen nicht stillen; alle Männer und Frauen mit Fortpflanzungspotential müssen während der Studie wirksame Verhütung anwenden.

Ausschlusskriterien

Ein Proband wird ausgeschlossen, wenn EINES der Folgenden zutrifft:

1. Anamnese einer schweren Soforttypreaktion auf ein Studienmedikament.
2. Zentralnervöse (ZNS) Störungen wie Epilepsie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit oder Neuropathie (geheilte Fälle ohne Residualsymptome können nach Ermessen des Prüfarztes ausgenommen werden). Aktiver ZNS-Befall, vorherige ZNS-Myelomerkrankung oder Anzeichen einer meningealen/Rückenmarksbeteiligung müssen ausgeschlossen werden.
3. Vorherige schwere Schädel-Hirn-Verletzung, zerebrovaskulärer Insult, signifikante zerebrale Ischämie oder intrakranielle Blutung.
4. Gleichzeitige nicht kontrollierte Malignome außer adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, lokalisiertem Prostatakarzinom nach radikaler Operation, duktales Karzinom in situ nach radikaler Operation oder Schilddrüsenkrebs nach kurativer Operation.
5. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, z.B. nicht kontrollierte oder symptomatische Arrhythmie, kongestive Herzinsuffizienz oder NYHA-Klasse III/IV-Herzerkrankung; Myokardinfarkt, Koronarangioplastie/Stenting, instabile Angina pectoris oder andere klinisch relevante Herzerkrankungen innerhalb von 12 Monaten vor Studieneinschluss.
6. Jede schwere Komorbidität oder Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das Probandenrisiko erhöht oder die Studie beeinträchtigt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Leberzirrhose oder kürzliches schweres Trauma.
7. Vorherige BCMA- und/oder GPRC5D-gerichtete CAR-T-Therapie.
8. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor Screening oder immunsuppressive Therapie für Graft-versus-Host-Erkrankung während des Screenings.
9. Autoimmunerkrankung, Immundefizienz oder Bedarf an Immunsuppressiva (außer niedrigdosierte Kortikosteroide).
10. Nicht kontrollierte aktive Infektion, einschließlich, aber nicht beschränkt auf aktive Tuberkulose; vermutete oder nachgewiesene nicht kontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektionen.
11. Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Leukapherese.
12. Aktive Hepatitis (HBV-DNA oder HCV-RNA über der Nachweisgrenze), Syphilis-Infektion, angeborene oder erworbene Immundefizienz einschließlich HIV, EBV- oder CMV-Virämie (DNA über der Nachweisgrenze).
13. Anamnese von Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch oder psychischer Erkrankung.

14. Unfähigkeit, die folgenden Karenzzeiten vor PBMC-Entnahme einzuhalten:

    1. Kortikosteroide: nicht mehr als 5 mg Prednison (oder Äquivalent) innerhalb von 72 h.
    2. Antitumortherapien: zielgerichtete Therapie, epigenetische Therapie, Prüfpräparate/-geräte – abgesetzt ≥14 Tage oder ≥5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist); monoklonale Antikörper gegen Myelom – ≥21 Tage; zytotoxische Therapie – ≥14 Tage; Proteasominhibitoren – ≥14 Tage; immunmodulatorische Medikamente – ≥7 Tage.
    3. Strahlentherapie: abgeschlossen ≥4 Wochen vor Leukapherese, außer wenn das Bestrahlungsfeld ≤5 % der Knochenmarkreserven abdeckt.
    4. Anti-T-Zell-Antikörper (z.B. Alemtuzumab): abgesetzt ≥8 Wochen.
15. Jeder Umstand, der nach Einschätzung des Prüfarztes den Probanden für eine Teilnahme ungeeignet macht.