SL4903 CAR-T терапия для р/р ММ с экстрамедуллярным заболеванием (SL4903)

Критерии включения

Субъекты должны соответствовать ВСЕМ следующим условиям:

1. Возраст 18-75 лет; любого пола.
2. Способность понимать исследование и предоставить добровольное письменное информированное согласие.

3. Гистологически и/или цитологически подтвержденная множественная миелома по критериям IMWG 2016, И все следующее:

   1. Получение как минимум двух предыдущих линий противоопухолевой терапии, включая предшествующее воздействие (или рефрактерность/непереносимость) ингибитора протеасомы, иммуномодулирующего препарата и моноклонального антитела против CD38.
   2. Прогрессирование заболевания или отсутствие ответа после последней терапии по оценке исследователя с использованием критериев IMWG.
   3. Экстрамедуллярное заболевание по данным визуализации: как минимум один паравертебральный очаг >5 см или непаравертебральный очаг >2 см.

4. Измеримое заболевание при скрининге, определяемое одним или несколькими из следующих показателей:

   • М-протеин в сыворотке ≥0,5 г/дл
   • М-протеин в моче ≥200 мг/24 ч
   • Аномальное соотношение свободных легких цепей в сыворотке (<0,26 или >1,65) с вовлеченной свободной легкой цепью ≥10 мг/дл
5. Статус по шкале ECOG 0-2.

6. Адекватная функция органов:

   1. Креатинин сыворотки ≤150 мкмоль/л или расчетный клиренс креатинина (Кокрофта-Голта) ≥40 мл/мин (может быть смягчено при острой почечной недостаточности, связанной с ММ, по усмотрению исследователя).
   2. Общий билирубин ≤2×ВГН; АЛТ ≤3×ВГН; АСТ ≤3×ВГН.
   3. Нормальная диастолическая функция по данным эхокардиографии, ФВ ЛЖ ≥50%, отсутствие значимых аритмий.
   4. Отсутствие активной легочной инфекции; сатурация кислорода на комнатном воздухе >90%.
7. Отсутствие противопоказаний к лейкаферезу: Hb ≥60 г/л, тромбоциты ≥50×10⁹/л, АНК ≥1×10⁹/л.
8. Ожидаемая продолжительность жизни >12 недель.
9. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в моче и не должны кормить грудью; все мужчины и женщины с репродуктивным потенциалом должны использовать эффективную контрацепцию на протяжении всего исследования.

Критерии исключения

Субъект будет исключен, если применимо ЛЮБОЕ из следующего:

1. Анамнез тяжелой немедленной гиперчувствительности к любому исследуемому препарату.
2. Заболевания центральной нервной системы (ЦНС), такие как эпилепсия, паралич, афазия, инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма, деменция, болезнь Паркинсона или невропатия (разрешенные случаи без остаточных симптомов могут быть исключены по усмотрению исследователя). Активное поражение ЦНС, предшествующее миеломное заболевание ЦНС или признаки поражения мозговых оболочек/спинного мозга должны быть исключены.
3. Предшествующая черепно-мозговая травма, цереброваскулярное нарушение, значительная церебральная ишемия или внутричерепное кровоизлияние.
4. Сопутствующие неконтролируемые злокачественные новообразования, кроме адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы после радикальной операции, протоковой карциномы in situ после радикальной операции или рака щитовидной железы после радикальной операции.
5. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, например, неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или сердечное заболевание III/IV класса по NYHA; инфаркт миокарда, коронарная ангиопластика/стентирование, нестабильная стенокардия или другие клинически значимые сердечные расстройства в течение 12 месяцев до включения.
6. Любое тяжелое сопутствующее заболевание или состояние, которое по оценке исследователя увеличивает риск для субъекта или мешает проведению исследования, включая, но не ограничиваясь, циррозом печени или недавней серьезной травмой.
7. Предшествующая терапия CAR-T, направленная на BCMA и/или GPRC5D.
8. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в течение 6 месяцев до скрининга или любая иммуносупрессивная терапия для лечения реакции «трансплантат против хозяина» во время скрининга.
9. Аутоиммунное заболевание, иммунодефицит или необходимость в иммуносупрессантах (за исключением низких доз кортикостероидов).
10. Неконтролируемая активная инфекция, включая, но не ограничиваясь, активным туберкулезом; подозреваемая или доказанная неконтролируемая грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция.
11. Живая аттенуированная вакцина в течение 4 недель до лейкафереза.
12. Активный гепатит (ДНК HBV или РНК HCV выше нижнего предела обнаружения), сифилитическая инфекция, врожденный или приобретенный иммунодефицит, включая ВИЧ, виремию EBV или CMV (ДНК выше нижнего предела обнаружения).
13. Анамнез злоупотребления алкоголем, наркотиками или психического заболевания.

14. Невозможность выполнить следующие требования по периоду выведения до сбора PBMC:

    1. Кортикостероиды: не более 5 мг преднизолона (или эквивалента) в течение 72 ч.
    2. Противопухолевая терапия: таргетная терапия, эпигенетическая терапия, исследуемые препараты/устройства - отмена ≥14 дней или ≥5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше); моноклональные антитела против миеломы - ≥21 день; цитотоксическая терапия - ≥14 дней; ингибиторы протеасом - ≥14 дней; иммуномодулирующие препараты - ≥7 дней.
    3. Лучевая терапия: завершена ≥4 недель до лейкафереза, за исключением случаев, когда поле облучения покрывает ≤5% резервов костного мозга.
    4. Анти-Т-клеточные антитела (например, алемтузумаб): отмена ≥8 недель.
15. Любое состояние, которое по оценке исследователя делает субъекта непригодным для включения.