LONgitudinální a integrované hodnocení biomarkerů ve vztahu k fenotypu u ALS (LONELYALS)

Amyotrofická laterální skleróza (ALS) je progresivní neurodegenerativní onemocnění postihující horní a dolní motoneurony a vedoucí ke svalové slabosti, paralýze a předčasnému úmrtí. Ačkoli je ALS vždy smrtelná, vyznačuje se značnou klinickou a biologickou heterogenitou, včetně rozdílů v místě nástupu, rychlosti progrese onemocnění, kognitivního a behaviorálního postižení a přežití. Tato heterogenita představuje hlavní výzvy pro prognózu, poradenství pacientům a design a interpretaci klinických studií.

V posledních letech získaly neurochemické biomarkery rostoucí význam ve výzkumu ALS. Neurofilamenta, zejména lehký řetězec neurofilament (NfL), jsou v současnosti nejvíce studovanými biomarkery a jsou považovány za ukazatele axonální degenerace. Zvýšené hladiny NfL v mozkomíšním moku (CSF) a v krvi byly u ALS konzistentně pozorovány a jsou spojeny se závažností onemocnění a přežitím. Nicméně několik klíčových otázek zůstává nevyřešeno, včetně relativního příspěvku degenerace horních versus dolních motoneuronů k uvolňování NfL, míry, do jaké NfL odráží agresivitu onemocnění versus anatomickou zátěž onemocnění, a faktorů ovlivňujících jeho distribuci mezi CSF a krev.

Jiné biomarkery mohou zachycovat doplňující aspekty patofyziologie ALS. Glial fibrillary acidic protein (GFAP), marker astrocytární aktivace, byl podle zpráv zvýšen u ALS a může souviset s mimomotorickými a kognitivními rysy. Fosforylovaný tau (p-tau181), široce používaný jako biomarker Alzheimerovy choroby, byl nedávno navržen jako potenciální biomarker ALS, možná odrážející degeneraci dolních motoneuronů. Kromě toho mohou klasické biomarkery Alzheimerovy choroby, jako je Aβ42 a Aβ40, poskytnout poznatky o kognitivním postižení a překrývajících se neurodegenerativních mechanismech u ALS. Vztahy mezi těmito biomarkery, jejich longitudinální vývoj a jejich asociace s klinickým fenotypem a progresí onemocnění zůstávají nedostatečně charakterizovány.

Studie LONELYALS (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) je probíhající, monocentrická, observační klinicko-epidemiologická studie zaměřená na biologický materiál. Studie využívá prospektivní kohortový design s případovou kontrolní složkou a je prováděna v jediném specializovaném centru pro ALS. Celkem je do studie zařazeno a longitudinálně sledováno až po dobu 36 měsíců 140 dospělých pacientů s ALS ve věku 18 až 90 let. Pacienti jsou rekrutováni během hospitalizací a všichni účastníci poskytují biologické vzorky a klinická data podle standardizovaných postupů.

Studie zahrnuje sběr a analýzu vzorků CSF a krve, včetně genetického materiálu, spolu s komplexním klinickým, neurologickým a neuropsychologickým hodnocením. Zkoumané biomarkery zahrnují zavedené a nově se objevující neurochemické markery související s axonální degenerací, astrogliální aktivací, tau patologií a metabolismem amyloidu. Longitudinální odběr vzorků umožňuje vyhodnocení trajektorií biomarkerů v čase a jejich vztahu s progresí onemocnění.

Primárními cíli studie je prozkoumat asociace mezi výchozími hladinami biomarkerů a fenotypem ALS, posoudit vztahy mezi koncentracemi biomarkerů v CSF a krvi a vyhodnotit prognostickou hodnotu biomarkerů s ohledem na longitudinální klinický vývoj. Další cíle zahrnují zkoumání vlivu fyziologických a patofyziologických faktorů – jako je věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti a funkce ledvin – na hladiny biomarkerů; prozkoumání vzájemných vztahů mezi různými biomarkery; a identifikaci nových CSF biomarkerů relevantních pro ALS.

Integrací longitudinálních dat biomarkerů s podrobnou fenotypovou charakterizací se studie LONELYALS snaží zlepšit pochopení patofyziologie a heterogenity ALS. Výsledky se očekává, že podpoří stratifikaci pacientů na základě biomarkerů, usnadní přesnější prognózu a přispějí k vývoji personalizovaných strategií klinického managementu. V dlouhodobém horizontu může zlepšená charakterizace biomarkerů také zlepšit výběr pacientů a hodnocení výsledků v budoucích intervenčních studiích.