Valutazione LONGitudinale e Integrata dei Biomarcatori in relazione al fenotipo nella SLA (LONELYALS)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è una malattia neurodegenerativa progressiva che colpisce i motoneuroni superiori e inferiori, portando a debolezza muscolare, paralisi e morte prematura. Sebbene la SLA sia uniformemente fatale, è caratterizzata da una sostanziale eterogeneità clinica e biologica, comprese differenze nel sito di esordio, nel tasso di progressione della malattia, nel coinvolgimento cognitivo e comportamentale e nella sopravvivenza. Questa eterogeneità pone grandi sfide per la prognosi, il counseling dei pazienti e la progettazione e interpretazione degli studi clinici.

Negli ultimi anni, i biomarcatori neurochimici hanno acquisito crescente rilevanza nella ricerca sulla SLA. I neurofilamenti, in particolare la catena leggera dei neurofilamenti (NfL), sono attualmente i biomarcatori più studiati e sono considerati indicatori di degenerazione assonale. Livelli elevati di NfL nel liquido cerebrospinale (CSF) e nel sangue sono stati costantemente osservati nella SLA e sono associati alla gravità della malattia e alla sopravvivenza. Tuttavia, diverse questioni chiave rimangono irrisolte, incluso il relativo contributo della degenerazione dei motoneuroni superiori rispetto a quella dei motoneuroni inferiori al rilascio di NfL, la misura in cui l'NfL riflette l'aggressività della malattia rispetto al carico di malattia anatomico e i fattori che influenzano la sua distribuzione tra CSF e sangue.

Altri biomarcatori possono catturare aspetti complementari della fisiopatologia della SLA. La proteina acida fibrillare gliale (GFAP), un marcatore dell'attivazione astrocitaria, è stata segnalata come aumentata nella SLA e potrebbe essere correlata a caratteristiche extra-motorie e cognitive. La tau fosforilata (p-tau181), ampiamente utilizzata come biomarcatore della malattia di Alzheimer, è stata recentemente proposta come potenziale biomarcatore della SLA, riflettendo possibilmente la degenerazione dei motoneuroni inferiori. Inoltre, classici biomarcatori della malattia di Alzheimer come Aβ42 e Aβ40 possono fornire approfondimenti sul deterioramento cognitivo e sui meccanismi neurodegenerativi sovrapposti nella SLA. Le relazioni tra questi biomarcatori, la loro evoluzione longitudinale e le loro associazioni con il fenotipo clinico e la progressione della malattia rimangono insufficientemente caratterizzate.

Lo studio LONELYALS (Valutazione LONgitudinale e integrata dei biomarcatori in relazione al fenotipo nella SLA) è uno studio clinico-epidemiologico osservazionale, monocentrico e in corso, focalizzato sul materiale biologico. Lo studio adotta un disegno di coorte prospettico con una componente caso-controllo ed è condotto in un unico centro specializzato per la SLA. Un totale di 140 pazienti adulti con SLA, di età compresa tra 18 e 90 anni, viene arruolato e seguito longitudinalmente per un massimo di 36 mesi. I pazienti vengono reclutati durante i ricoveri ospedalieri e tutti i partecipanti forniscono campioni biologici e dati clinici secondo procedure standardizzate.

Lo studio prevede la raccolta e l'analisi di campioni di CSF e sangue, incluso materiale genetico, insieme a valutazioni cliniche, neurologiche e neuropsicologiche complete. I biomarcatori di interesse includono marcatori neurochimici consolidati ed emergenti relativi alla degenerazione assonale, all'attivazione astrogliale, alla patologia tau e al metabolismo dell'amiloide. Il campionamento longitudinale consente di valutare le traiettorie dei biomarcatori nel tempo e la loro relazione con la progressione della malattia.

Gli obiettivi primari dello studio sono esplorare le associazioni tra i livelli basali dei biomarcatori e il fenotipo della SLA, valutare le relazioni tra le concentrazioni dei biomarcatori nel CSF e nel sangue e valutare il valore prognostico dei biomarcatori rispetto all'evoluzione clinica longitudinale. Ulteriori obiettivi includono indagare l'influenza di fattori fisiologici e fisiopatologici—come età, sesso, indice di massa corporea e funzione renale—sui livelli dei biomarcatori; esplorare le interrelazioni tra diversi biomarcatori; e identificare nuovi biomarcatori CSF rilevanti per la SLA.

Integrando i dati longitudinali sui biomarcatori con una dettagliata caratterizzazione fenotipica, lo studio LONELYALS cerca di migliorare la comprensione della fisiopatologia e dell'eterogeneità della SLA. I risultati dovrebbero supportare la stratificazione dei pazienti basata sui biomarcatori, facilitare una prognosi più accurata e contribuire allo sviluppo di strategie di gestione clinica personalizzate. A lungo termine, una migliore caratterizzazione dei biomarcatori potrebbe anche migliorare la selezione dei pazienti e la valutazione degli esiti nei futuri studi interventistici.