LONgitudinale und integrierte Auswertung von Biomarkern in Bezug auf den Phänotyp bei ALS (LONELYALS)

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, die sowohl obere als auch untere Motoneurone betrifft und zu Muskelschwäche, Lähmungen und vorzeitigem Tod führt. Obwohl ALS einheitlich tödlich verläuft, ist sie durch erhebliche klinische und biologische Heterogenität gekennzeichnet, einschließlich Unterschieden im Ort des Krankheitsbeginns, der Krankheitsprogressionsrate, der kognitiven und verhaltensbezogenen Beteiligung sowie der Überlebensdauer. Diese Heterogenität stellt große Herausforderungen für die Prognosestellung, Patientenberatung und das Design sowie die Interpretation klinischer Studien dar.

In den letzten Jahren haben neurochemische Biomarker in der ALS-Forschung zunehmend an Bedeutung gewonnen. Neurofilamente, insbesondere die Neurofilament-Leichtkette (NfL), sind derzeit die am intensivsten untersuchten Biomarker und gelten als Indikatoren für axonale Degeneration. Erhöhte NfL-Spiegel in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) und im Blut wurden bei ALS konsistent beobachtet und sind mit der Krankheitsschwere und dem Überleben assoziiert. Allerdings bleiben mehrere Schlüsselfragen ungeklärt, darunter der relative Beitrag der Degeneration oberer gegenüber unterer Motoneurone zur NfL-Freisetzung, das Ausmaß, in dem NfL die Krankheitsaggressivität gegenüber der anatomischen Krankheitslast widerspiegelt, sowie die Faktoren, die ihre Verteilung zwischen CSF und Blut beeinflussen.

Andere Biomarker könnten komplementäre Aspekte der ALS-Pathophysiologie erfassen. Das gliale fibrilläre saure Protein (GFAP), ein Marker für astrozytäre Aktivierung, wurde bei ALS als erhöht berichtet und könnte mit extramotorischen und kognitiven Merkmalen zusammenhängen. Phosphoryliertes Tau (p-tau181), das weitgehend als Biomarker für die Alzheimer-Krankheit verwendet wird, wurde kürzlich als potenzieller ALS-Biomarker vorgeschlagen, der möglicherweise die Degeneration unterer Motoneurone widerspiegelt. Darüber hinaus könnten klassische Alzheimer-Biomarker wie Aβ42 und Aβ40 Einblicke in kognitive Beeinträchtigungen und überlappende neurodegenerative Mechanismen bei ALS bieten. Die Beziehungen zwischen diesen Biomarkern, ihre longitudinale Entwicklung und ihre Assoziationen mit klinischem Phänotyp und Krankheitsprogress sind noch unzureichend charakterisiert.

Die LONELYALS-Studie (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) ist eine laufende, monozentrische, beobachtende klinisch-epidemiologische Studie mit Schwerpunkt auf biologischem Material. Die Studie verwendet ein prospektives Kohortendesign mit einer Fall-Kontroll-Komponente und wird in einem einzigen spezialisierten ALS-Zentrum durchgeführt. Insgesamt werden 140 erwachsene ALS-Patienten im Alter von 18 bis 90 Jahren eingeschlossen und über einen Zeitraum von bis zu 36 Monaten longitudinal nachverfolgt. Die Patienten werden während stationärer Aufenthalte rekrutiert, und alle Teilnehmer stellen biologische Proben und klinische Daten gemäß standardisierter Verfahren zur Verfügung.

Die Studie umfasst die Sammlung und Analyse von CSF- und Blutproben, einschließlich genetischen Materials, zusammen mit umfassenden klinischen, neurologischen und neuropsychologischen Bewertungen. Die untersuchten Biomarker umfassen etablierte und neu aufkommende neurochemische Marker, die mit axonaler Degeneration, astroglialer Aktivierung, Tau-Pathologie und Amyloid-Stoffwechsel in Verbindung stehen. Longitudinale Probenentnahmen ermöglichen die Bewertung der Biomarker-Trajektorien über die Zeit und ihrer Beziehung zum Krankheitsprogress.

Die primären Ziele der Studie sind die Untersuchung der Assoziationen zwischen den Biomarker-Baselinewerten und dem ALS-Phänotyp, die Bewertung der Beziehungen zwischen CSF- und Blut-Biomarker-Konzentrationen sowie die Evaluierung des prognostischen Werts der Biomarker im Hinblick auf den longitudinalen klinischen Verlauf. Weitere Ziele umfassen die Untersuchung des Einflusses physiologischer und pathophysiologischer Faktoren – wie Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Nierenfunktion – auf die Biomarker-Spiegel; die Erforschung von Wechselbeziehungen zwischen verschiedenen Biomarkern; und die Identifizierung neuer CSF-Biomarker, die für ALS relevant sind.

Durch die Integration longitudinaler Biomarker-Daten mit detaillierter phänotypischer Charakterisierung strebt die LONELYALS-Studie ein besseres Verständnis der ALS-Pathophysiologie und -Heterogenität an. Die Ergebnisse sollen die biomarkerbasierte Patientenstratifikation unterstützen, eine genauere Prognosestellung erleichtern und zur Entwicklung personalisierter klinischer Managementstrategien beitragen. Langfristig könnte eine verbesserte Biomarker-Charakterisierung auch die Patientenauswahl und die Ergebnisbewertung in zukünftigen Interventionsstudien verbessern.