LONgitudinal and Integrated Evaluation of Biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS (LONELYALS)

Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) jest postępującą chorobą neurodegeneracyjną, która wpływa na górne i dolne neurony ruchowe, prowadząc do osłabienia mięśni, paraliżu i przedwczesnej śmierci. Chociaż SLA jest nieuchronnie śmiertelne, charakteryzuje się znaczną heterogenicznością kliniczną i biologiczną, obejmującą różnice w miejscu początku, tempie progresji choroby, zaangażowaniu poznawczym i behawioralnym oraz przeżyciu. Ta heterogeniczność stawia poważne wyzwania dla prognozowania, poradnictwa dla pacjentów oraz projektowania i interpretacji badań klinicznych.

W ostatnich latach neurochemiczne biomarkery zyskały coraz większe znaczenie w badaniach nad SLA. Neurofilamenty, szczególnie lekki łańcuch neurofilamentu (NfL), są obecnie najszerzej badanymi biomarkerami i są uważane za wskaźniki degeneracji aksonów. Podwyższone poziomy NfL w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) i krwi są konsekwentnie obserwowane w SLA i są związane z ciężkością choroby i przeżyciem. Jednak kilka kluczowych pytań pozostaje nierozwiązanych, w tym względny wkład degeneracji górnych versus dolnych neuronów ruchowych w uwalnianie NfL, stopień, w jakim NfL odzwierciedla agresywność choroby versus anatomiczne obciążenie chorobą oraz czynniki wpływające na jego dystrybucję między PMR a krwią.

Inne biomarkery mogą uchwycić uzupełniające aspekty patofizjologii SLA. Kwaśne białko włókienkowe glejowe (GFAP), marker aktywacji astrocytów, zostało zgłoszone jako podwyższone w SLA i może być związane z cechami pozaruchowymi i poznawczymi. Fosforylowane tau (p-tau181), szeroko stosowane jako biomarker choroby Alzheimera, zostało niedawno zaproponowane jako potencjalny biomarker SLA, prawdopodobnie odzwierciedlający degenerację dolnych neuronów ruchowych. Dodatkowo, klasyczne biomarkery choroby Alzheimera, takie jak Aβ42 i Aβ40, mogą dostarczyć wglądu w zaburzenia poznawcze i nakładające się mechanizmy neurodegeneracyjne w SLA. Zależności między tymi biomarkerami, ich ewolucja w czasie oraz ich powiązania z fenotypem klinicznym i progresją choroby pozostają niewystarczająco scharakteryzowane.

Badanie LONELYALS (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) jest trwającym, monocentrycznym, obserwacyjnym badaniem kliniczno-epidemiologicznym skupiającym się na materiale biologicznym. Badanie przyjmuje prospektywny projekt kohortowy z komponentem przypadku-kontroli i jest prowadzone w jednym wyspecjalizowanym ośrodku SLA. Łącznie 140 dorosłych pacjentów z SLA, w wieku od 18 do 90 lat, jest włączanych i obserwowanych podłużnie przez okres do 36 miesięcy. Pacjenci są rekrutowani podczas hospitalizacji, a wszyscy uczestnicy dostarczają próbki biologiczne i dane kliniczne zgodnie ze standardowymi procedurami.

Badanie obejmuje zbieranie i analizę próbek PMR i krwi, w tym materiału genetycznego, wraz z kompleksowymi ocenami klinicznymi, neurologicznymi i neuropsychologicznymi. Biomarkery będące przedmiotem zainteresowania obejmują ustalone i nowo powstające markery neurochemiczne związane z degeneracją aksonów, aktywacją astrogleju, patologią tau i metabolizmem amyloidu. Podłużne pobieranie próbek pozwala na ocenę trajektorii biomarkerów w czasie i ich związku z progresją choroby.

Główne cele badania obejmują zbadanie związków między wyjściowymi poziomami biomarkerów a fenotypem SLA, ocenę zależności między stężeniami biomarkerów w PMR i krwi oraz ocenę wartości prognostycznej biomarkerów w odniesieniu do podłużnej ewolucji klinicznej. Dodatkowe cele obejmują zbadanie wpływu czynników fizjologicznych i patofizjologicznych – takich jak wiek, płeć, wskaźnik masy ciała i funkcja nerek – na poziomy biomarkerów; zbadanie wzajemnych zależności między różnymi biomarkerami; oraz identyfikację nowych biomarkerów w PMR istotnych dla SLA.

Integrując podłużne dane biomarkerowe ze szczegółową charakterystyką fenotypową, badanie LONELYALS dąży do poprawy zrozumienia patofizjologii i heterogeniczności SLA. Oczekuje się, że wyniki będą wspierać stratyfikację pacjentów opartą na biomarkerach, ułatwiać dokładniejsze prognozowanie oraz przyczyniać się do rozwoju spersonalizowanych strategii postępowania klinicznego. W dłuższej perspektywie, lepsza charakterystyka biomarkerów może również poprawić dobór pacjentów i ocenę wyników w przyszłych badaniach interwencyjnych.