LONgitudinal og integrert evaluering av biomarkører i relasjon til fenotype ved ALS (LONELYALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en progressiv nevrodegenerativ lidelse som påvirker øvre og nedre motornevroner og fører til muskelsvakhet, lammelse og for tidlig død. Selv om ALS er ensartet dødelig, er den preget av betydelig klinisk og biologisk heterogenitet, inkludert forskjeller i sykdommens startsted, sykdomsprogresjonsrate, kognitiv og atferdsmessig involvering, og overlevelse. Denne heterogeniteten utgjør store utfordringer for prognostisering, pasientrådgivning, og utforming og tolkning av kliniske studier.

I de siste årene har nevrokjemiske biomarkører fått økende relevans i ALS-forskning. Neurofilamenter, spesielt neurofilament lett kjede (NfL), er for tiden de mest studerte biomarkørene og regnes som indikatorer på aksonal degenerasjon. Forhøyede NfL-nivåer i cerebrospinalvæske (CSF) og blod har konsekvent blitt observert ved ALS og er assosiert med sykdommens alvorlighetsgrad og overlevelse. Imidlertid forblir flere sentrale spørsmål uavklarte, inkludert den relative bidraget fra øvre versus nedre motornevrondegenerasjon til NfL-frigivelse, i hvilken grad NfL reflekterer sykdomsaggressivitet versus anatomisk sykdomsbyrde, og faktorer som påvirker fordelingen mellom CSF og blod.

Andre biomarkører kan fange opp komplementære aspekter av ALS-patofysiologi. Glial fibrillær surt protein (GFAP), en markør for astrocytaktivering, er rapportert å være forhøyet ved ALS og kan være relatert til ekstra-motoriske og kognitive trekk. Fosforylert tau (p-tau181), som er mye brukt som biomarkør for Alzheimers sykdom, er nylig foreslått som en potensiell ALS-biomarkør, muligens reflekterende nedre motornevrondegenerasjon. I tillegg kan klassiske Alzheimers sykdom-biomarkører som Aβ42 og Aβ40 gi innsikt i kognitiv svikt og overlappende nevrodegenerative mekanismer i ALS. Forholdene mellom disse biomarkørene, deres longitudinale utvikling, og deres assosiasjoner med klinisk fenotype og sykdomsprogresjon forblir utilstrekkelig karakterisert.

LONELYALS-studien (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) er en pågående, monosentrisk, observasjonsbasert klinisk-epidemiologisk studie med fokus på biologisk materiale. Studien tar i bruk et prospektivt kohortdesign med en kasus-kontrollkomponent og gjennomføres ved et enkelt spesialisert ALS-senter. Totalt 140 voksne pasienter med ALS, i alderen 18 til 90 år, blir inkludert og fulgt longitudinelt i opptil 36 måneder. Pasienter rekrutteres under innleggelser, og alle deltakere gir biologiske prøver og kliniske data i henhold til standardiserte prosedyrer.

Studien involverer innsamling og analyse av CSF- og blodprøver, inkludert genetisk materiale, sammen med omfattende kliniske, nevrologiske og nevropsykologiske vurderinger. Biomarkører av interesse inkluderer etablerte og nye nevrokjemiske markører relatert til aksonal degenerasjon, astroglial aktivering, taupatologi og amyloidmetabolisme. Longitudinal prøvetaking muliggjør evaluering av biomarkørbaner over tid og deres forhold til sykdomsprogresjon.

Studiens primære mål er å utforske assosiasjonene mellom utgangsnivåer av biomarkører og ALS-fenotype, å vurdere forholdet mellom CSF- og blodbiomarkørkonsentrasjoner, og å evaluere biomarkørenes prognostiske verdi med hensyn til longitudinal klinisk utvikling. Ytterligere mål inkluderer å undersøke innflytelsen fra fysiologiske og patofysiologiske faktorer – som alder, kjønn, kroppsmasseindeks og nyrefunksjon – på biomarkørnivåer; å utforske sammenhengene mellom ulike biomarkører; og å identifisere nye CSF-biomarkører relevante for ALS.

Ved å integrere longitudinale biomarkørdata med detaljert fenotypisk karakterisering, søker LONELYALS-studien å forbedre forståelsen av ALS-patofysiologi og heterogenitet. Resultatene forventes å støtte biomarkørbasert pasientstratifikasjon, å legge til rette for mer nøyaktig prognostisering, og å bidra til utviklingen av personaliserte kliniske behandlingsstrategier. På lengre sikt kan forbedret biomarkørkarakterisering også forbedre pasientutvalg og resultatvurdering i fremtidige intervensjonsstudier.