LONgitudinal and Integrated Evaluation of Biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS (LONELYALS)

Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve neurodegeneratieve aandoening die de bovenste en onderste motorneuronen aantast en leidt tot spierzwakte, verlamming en vroegtijdig overlijden. Hoewel ALS altijd fataal is, wordt het gekenmerkt door aanzienlijke klinische en biologische heterogeniteit, waaronder verschillen in de plaats van aanvang, de snelheid van ziekteprogressie, cognitieve en gedragsmatige betrokkenheid en overleving. Deze heterogeniteit vormt grote uitdagingen voor prognose, patiëntenvoorlichting en het ontwerp en de interpretatie van klinische onderzoeken.

In recente jaren hebben neurochemische biomarkers toenemende relevantie gekregen in ALS-onderzoek. Neurofilamenten, met name neurofilament light chain (NfL), zijn momenteel de meest bestudeerde biomarkers en worden beschouwd als indicatoren van axonale degeneratie. Verhoogde NfL-niveaus in cerebrospinale vloeistof (CSF) en bloed zijn consistent waargenomen bij ALS en zijn geassocieerd met ziekte-ernst en overleving. Echter, verschillende belangrijke vragen blijven onopgelost, waaronder de relatieve bijdrage van bovenste versus onderste motorneurondegeneratie aan NfL-vrijgave, de mate waarin NfL ziekte-agressiviteit versus anatomische ziektebelasting weerspiegelt, en de factoren die de verdeling ervan tussen CSF en bloed beïnvloeden.

Andere biomarkers kunnen complementaire aspecten van ALS-pathofysiologie vastleggen. Gliaal fibrillair zuur eiwit (GFAP), een marker van astrocytaire activatie, is volgens rapporten verhoogd bij ALS en kan gerelateerd zijn aan extra-motorische en cognitieve kenmerken. Gefosforyleerd tau (p-tau181), veel gebruikt als biomarker van de ziekte van Alzheimer, is recent voorgesteld als een potentiële ALS-biomarker, mogelijk verwijzend naar onderste motorneurondegeneratie. Daarnaast kunnen klassieke Alzheimer-biomarkers zoals Aβ42 en Aβ40 inzicht geven in cognitieve stoornissen en overlappende neurodegeneratieve mechanismen bij ALS. De relaties tussen deze biomarkers, hun longitudinale evolutie en hun associaties met klinisch fenotype en ziekteprogressie blijven onvoldoende gekarakteriseerd.

De LONELYALS-studie (LONgitudinale en geïntegreerde Evaluatie van biomarkers in relatie tot fenotype in ALS) is een lopend, monocentrisch, observationeel klinisch-epidemiologisch onderzoek gericht op biologisch materiaal. De studie hanteert een prospectief cohortontwerp met een case-control-component en wordt uitgevoerd in een gespecialiseerd ALS-centrum. In totaal worden 140 volwassen patiënten met ALS, in de leeftijd van 18 tot 90 jaar, ingeschreven en longitudinaal gevolgd voor maximaal 36 maanden. Patiënten worden geworven tijdens klinische opnames, en alle deelnemers leveren biologische monsters en klinische gegevens volgens gestandaardiseerde procedures.

De studie omvat de verzameling en analyse van CSF- en bloedmonsters, inclusief genetisch materiaal, naast uitgebreide klinische, neurologische en neuropsychologische beoordelingen. Biomarkers van belang omvatten gevestigde en opkomende neurochemische markers gerelateerd aan axonale degeneratie, astrogliale activatie, tau-pathologie en amyloïdmetabolisme. Longitudinale monstername maakt evaluatie mogelijk van biomarkertrajecten over tijd en hun relatie met ziekteprogressie.

De primaire doelstellingen van de studie zijn het verkennen van de associaties tussen baseline biomarkerniveaus en ALS-fenotype, het beoordelen van de relaties tussen CSF- en bloedbiomarkerconcentraties, en het evalueren van de prognostische waarde van biomarkers met betrekking tot longitudinale klinische evolutie. Aanvullende doelstellingen omvatten het onderzoeken van de invloed van fysiologische en pathofysiologische factoren—zoals leeftijd, geslacht, body mass index en nierfunctie—op biomarkerniveaus; het verkennen van onderlinge relaties tussen verschillende biomarkers; en het identificeren van nieuwe CSF-biomarkers relevant voor ALS.

Door longitudinale biomarkergegevens te integreren met gedetailleerde fenotypische karakterisering, streeft de LONELYALS-studie ernaar het begrip van ALS-pathofysiologie en heterogeniteit te verbeteren. De resultaten worden verwacht biomarker-gebaseerde patiëntenstratificatie te ondersteunen, nauwkeurigere prognose te vergemakkelijken en bij te dragen aan de ontwikkeling van gepersonaliseerde klinische behandelstrategieën. Op de langere termijn kan verbeterde biomarkerkarakterisering ook patiëntenselectie en uitkomstbeoordeling in toekomstige interventiestudies verbeteren.