Avaliação LONGitudinal e Integrada de Biomarcadores em relação ao fenótipo na ELA (LONELYALS)

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa progressiva que afeta os neurónios motores superiores e inferiores e conduz a fraqueza muscular, paralisia e morte prematura. Embora a ELA seja uniformemente fatal, caracteriza-se por uma heterogeneidade clínica e biológica substancial, incluindo diferenças no local de início, na taxa de progressão da doença, no envolvimento cognitivo e comportamental e na sobrevivência. Esta heterogeneidade coloca grandes desafios para o prognóstico, aconselhamento do doente e conceção e interpretação de ensaios clínicos.

Nos últimos anos, os biomarcadores neuroquímicos ganharam relevância crescente na investigação da ELA. Os neurofilamentos, em particular a cadeia leve dos neurofilamentos (NfL), são atualmente os biomarcadores mais estudados e são considerados indicadores de degeneração axonal. Níveis elevados de NfL no líquido cefalorraquidiano (LCR) e no sangue têm sido consistentemente observados na ELA e estão associados à gravidade da doença e à sobrevivência. No entanto, várias questões-chave permanecem por resolver, incluindo a contribuição relativa da degeneração dos neurónios motores superiores versus inferiores para a libertação de NfL, a medida em que o NfL reflete a agressividade da doença versus a carga anatómica da doença e os fatores que influenciam a sua distribuição entre o LCR e o sangue.

Outros biomarcadores podem capturar aspetos complementares da fisiopatologia da ELA. A proteína ácida fibrilar glial (GFAP), um marcador de ativação astrocitária, foi relatada como aumentada na ELA e pode estar relacionada com características extra-motoras e cognitivas. A tau fosforilada (p-tau181), amplamente utilizada como biomarcador da doença de Alzheimer, foi recentemente proposta como um potencial biomarcador da ELA, possivelmente refletindo a degeneração dos neurónios motores inferiores. Além disso, biomarcadores clássicos da doença de Alzheimer, como Aβ42 e Aβ40, podem fornecer informações sobre o comprometimento cognitivo e os mecanismos neurodegenerativos sobrepostos na ELA. As relações entre estes biomarcadores, a sua evolução longitudinal e as suas associações com o fenótipo clínico e a progressão da doença permanecem insuficientemente caracterizadas.

O estudo LONELYALS (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) é um estudo clínico-epidemiológico observacional, monocêntrico e em curso, com foco em material biológico. O estudo adota um desenho de coorte prospetiva com um componente de caso-controlo e é realizado num único centro especializado em ELA. Estão a ser recrutados e seguidos longitudinalmente até 36 meses, um total de 140 doentes adultos com ELA, com idades entre os 18 e os 90 anos. Os doentes são recrutados durante internamentos, e todos os participantes fornecem amostras biológicas e dados clínicos de acordo com procedimentos padronizados.

O estudo envolve a recolha e análise de amostras de LCR e sangue, incluindo material genético, juntamente com avaliações clínicas, neurológicas e neuropsicológicas abrangentes. Os biomarcadores de interesse incluem marcadores neuroquímicos estabelecidos e emergentes relacionados com a degeneração axonal, ativação astroglial, patologia tau e metabolismo amiloide. A amostragem longitudinal permite avaliar as trajetórias dos biomarcadores ao longo do tempo e a sua relação com a progressão da doença.

Os objetivos primários do estudo são explorar as associações entre os níveis basais dos biomarcadores e o fenótipo da ELA, avaliar as relações entre as concentrações dos biomarcadores no LCR e no sangue e avaliar o valor prognóstico dos biomarcadores em relação à evolução clínica longitudinal. Objetivos adicionais incluem investigar a influência de fatores fisiológicos e fisiopatológicos - como idade, sexo, índice de massa corporal e função renal - nos níveis dos biomarcadores; explorar inter-relações entre diferentes biomarcadores; e identificar novos biomarcadores no LCR relevantes para a ELA.

Ao integrar dados longitudinais de biomarcadores com caracterização fenotípica detalhada, o estudo LONELYALS procura melhorar a compreensão da fisiopatologia e heterogeneidade da ELA. Espera-se que os resultados apoiem a estratificação de doentes baseada em biomarcadores, facilitem um prognóstico mais preciso e contribuam para o desenvolvimento de estratégias de gestão clínica personalizada. A longo prazo, uma melhor caracterização dos biomarcadores também pode melhorar a seleção de doentes e a avaliação de resultados em futuros ensaios de intervenção.