LONgitudinal og integreret evaluering af biomarkører i forhold til fænotype i ALS (LONELYALS)

Amyotrofisk lateral sklerose (ALS) er en progressiv neurodegenerativ sygdom, der påvirker øvre og nedre motorneuroner og fører til muskelsvaghed, lammelse og for tidlig død. Selvom ALS er ensartet dødelig, er den kendetegnet ved betydelig klinisk og biologisk heterogenitet, herunder forskelle i sygdomsstartsted, sygdomsprogressionsrate, kognitiv og adfærdsmæssig involvering og overlevelse. Denne heterogenitet udgør store udfordringer for prognose, patientvejledning og design og fortolkning af kliniske forsøg.

I de senere år har neurokemiske biomarkører fået stigende relevans i ALS-forskning. Neurofilamenter, især neurofilament let kæde (NfL), er i øjeblikket de mest udbredt studerede biomarkører og betragtes som indikatorer for aksonal degeneration. Forhøjede NfL-niveauer i cerebrospinalvæske (CSF) og blod er konsekvent observeret ved ALS og er forbundet med sygdomsalvorlighed og overlevelse. Flere nøglespørgsmål forbliver dog uafklarede, herunder det relative bidrag fra øvre versus nedre motorneurondegeneration til NfL-frigivelse, i hvilket omfang NfL afspejler sygdomsaggressivitet versus anatomisk sygdomsbyrde og faktorer, der påvirker dens fordeling mellem CSF og blod.

Andre biomarkører kan fange komplementære aspekter af ALS-patofysiologi. Glial fibrillær surt protein (GFAP), en markør for astrocytisk aktivering, er rapporteret at være forhøjet ved ALS og kan være relateret til ekstramotoriske og kognitive træk. Fosforyleret tau (p-tau181), bredt anvendt som biomarkør for Alzheimers sygdom, er for nylig foreslået som en potentiel ALS-biomarkør, muligvis afspejlende nedre motorneurondegeneration. Derudover kan klassiske Alzheimers sygdomsbiomarkører som Aβ42 og Aβ40 give indsigt i kognitiv svækkelse og overlappende neurodegenerative mekanismer ved ALS. Forholdet mellem disse biomarkører, deres longitudinale udvikling og deres sammenhænge med klinisk fænotype og sygdomsprogression er stadig utilstrækkeligt karakteriseret.

LONELYALS-studiet (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) er et igangværende, monocentrisk, observationelt klinisk-epidemiologisk studie med fokus på biologisk materiale. Studiet anvender et prospektivt kohortedesign med en case-kontrol-komponent og udføres på et enkelt specialiseret ALS-center. I alt 140 voksne patienter med ALS, i alderen 18 til 90 år, bliver rekrutteret og følges longitudinelt i op til 36 måneder. Patienter rekrutteres under indlæggelser, og alle deltagere leverer biologiske prøver og kliniske data i henhold til standardiserede procedurer.

Studiet involverer indsamling og analyse af CSF- og blodprøver, herunder genetisk materiale, sammen med omfattende kliniske, neurologiske og neuropsykologiske vurderinger. Biomarkører af interesse inkluderer etablerede og nye neurokemiske markører relateret til aksonal degeneration, astroglial aktivering, tau-patologi og amyloidmetabolisme. Longitudinal prøveudtagning muliggør evaluering af biomarkørbaner over tid og deres forhold til sygdomsprogression.

Studiets primære mål er at udforske sammenhængene mellem baseline biomarkørniveauer og ALS-fænotype, at vurdere forholdet mellem CSF- og blodbiomarkørkoncentrationer og at evaluere biomarkørernes prognostiske værdi med hensyn til longitudinal klinisk udvikling. Yderligere mål omfatter undersøgelse af indflydelsen af fysiologiske og patofysiologiske faktorer - såsom alder, køn, kropsmasseindeks og nyrefunktion - på biomarkørniveauer; udforskning af indbyrdes sammenhænge mellem forskellige biomarkører; og identifikation af nye CSF-biomarkører relevante for ALS.

Ved at integrere longitudinale biomarkørdata med detaljeret fænotypisk karakterisering søger LONELYALS-studiet at forbedre forståelsen af ALS-patofysiologi og heterogenitet. Resultaterne forventes at understøtte biomarkørbaseret patientstratificering, muliggøre mere præcis prognose og bidrage til udviklingen af personaliserede kliniske behandlingsstrategier. På længere sigt kan forbedret biomarkørkarakterisering også forbedre patientudvælgelse og resultatvurdering i fremtidige interventionsforsøg.