Évaluation LONGitudinale et INTégrée des biomarqueurs en relation avec le phénotype dans la SLA (LONELYALS)

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte les motoneurones supérieurs et inférieurs, entraînant une faiblesse musculaire, une paralysie et une mort prématurée. Bien que la SLA soit uniformément mortelle, elle se caractérise par une hétérogénéité clinique et biologique substantielle, notamment des différences dans le site d'apparition, la vitesse de progression de la maladie, l'implication cognitive et comportementale et la survie. Cette hétérogénéité pose des défis majeurs pour le pronostic, le conseil aux patients, ainsi que la conception et l'interprétation des essais cliniques.

Ces dernières années, les biomarqueurs neurochimiques ont gagné en pertinence dans la recherche sur la SLA. Les neurofilaments, en particulier la chaîne légère des neurofilaments (NfL), sont actuellement les biomarqueurs les plus étudiés et sont considérés comme des indicateurs de dégénérescence axonale. Des niveaux élevés de NfL dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang ont été régulièrement observés dans la SLA et sont associés à la sévérité de la maladie et à la survie. Cependant, plusieurs questions clés restent non résolues, notamment la contribution relative de la dégénérescence des motoneurones supérieurs par rapport aux inférieurs à la libération de NfL, la mesure dans laquelle la NfL reflète l'agressivité de la maladie par rapport à la charge anatomique de la maladie, et les facteurs influençant sa distribution entre le LCR et le sang.

D'autres biomarqueurs peuvent capturer des aspects complémentaires de la physiopathologie de la SLA. La protéine acide fibrillaire gliale (GFAP), un marqueur de l'activation astrocytaire, a été signalée comme étant augmentée dans la SLA et pourrait être liée aux caractéristiques extra-motrices et cognitives. La tau phosphorylée (p-tau181), largement utilisée comme biomarqueur de la maladie d'Alzheimer, a récemment été proposée comme un biomarqueur potentiel de la SLA, reflétant peut-être la dégénérescence des motoneurones inférieurs. De plus, les biomarqueurs classiques de la maladie d'Alzheimer tels que Aβ42 et Aβ40 peuvent fournir des informations sur les troubles cognitifs et les mécanismes neurodégénératifs chevauchants dans la SLA. Les relations entre ces biomarqueurs, leur évolution longitudinale et leurs associations avec le phénotype clinique et la progression de la maladie restent insuffisamment caractérisées.

L'étude LONELYALS (Évaluation longitudinale et intégrée des biomarqueurs en relation avec le phénotype dans la SLA) est une étude clinico-épidémiologique observationnelle, monocentrique et en cours, axée sur le matériel biologique. L'étude adopte un design de cohorte prospective avec une composante cas-témoins et est menée dans un seul centre spécialisé en SLA. Au total, 140 patients adultes atteints de SLA, âgés de 18 à 90 ans, sont inclus et suivis longitudinalement jusqu'à 36 mois. Les patients sont recrutés lors d'hospitalisations, et tous les participants fournissent des échantillons biologiques et des données cliniques selon des procédures standardisées.

L'étude implique la collecte et l'analyse d'échantillons de LCR et de sang, y compris du matériel génétique, parallèlement à des évaluations cliniques, neurologiques et neuropsychologiques complètes. Les biomarqueurs d'intérêt incluent des marqueurs neurochimiques établis et émergents liés à la dégénérescence axonale, l'activation astrogliale, la pathologie tau et le métabolisme amyloïde. L'échantillonnage longitudinal permet d'évaluer les trajectoires des biomarqueurs au fil du temps et leur relation avec la progression de la maladie.

Les objectifs principaux de l'étude sont d'explorer les associations entre les niveaux de biomarqueurs au départ et le phénotype de la SLA, d'évaluer les relations entre les concentrations de biomarqueurs dans le LCR et le sang, et d'évaluer la valeur pronostique des biomarqueurs par rapport à l'évolution clinique longitudinale. Les objectifs supplémentaires incluent l'étude de l'influence de facteurs physiologiques et physiopathologiques – tels que l'âge, le sexe, l'indice de masse corporelle et la fonction rénale – sur les niveaux de biomarqueurs ; l'exploration des interrelations entre différents biomarqueurs ; et l'identification de nouveaux biomarqueurs dans le LCR pertinents pour la SLA.

En intégrant les données longitudinales sur les biomarqueurs avec une caractérisation phénotypique détaillée, l'étude LONELYALS cherche à améliorer la compréhension de la physiopathologie et de l'hétérogénéité de la SLA. Les résultats devraient soutenir la stratification des patients basée sur les biomarqueurs, faciliter un pronostic plus précis et contribuer au développement de stratégies de prise en charge clinique personnalisées. À plus long terme, une meilleure caractérisation des biomarqueurs pourrait également améliorer la sélection des patients et l'évaluation des résultats dans les futurs essais interventionnels.