Evaluación LONGitudinal e Integrada de Biomarcadores en relación con el fenotipo en ELA (LONELYALS)

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo que afecta a las neuronas motoras superiores e inferiores y conduce a debilidad muscular, parálisis y muerte prematura. Aunque la ELA es uniformemente mortal, se caracteriza por una heterogeneidad clínica y biológica sustancial, incluidas diferencias en el sitio de inicio, la tasa de progresión de la enfermedad, la afectación cognitiva y conductual y la supervivencia. Esta heterogeneidad plantea grandes desafíos para el pronóstico, el asesoramiento a pacientes y el diseño e interpretación de ensayos clínicos.

En los últimos años, los biomarcadores neuroquímicos han ganado una relevancia creciente en la investigación de la ELA. Los neurofilamentos, particularmente la cadena ligera de neurofilamentos (NfL), son actualmente los biomarcadores más ampliamente estudiados y se consideran indicadores de degeneración axonal. Se han observado consistentemente niveles elevados de NfL en líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre en la ELA y están asociados con la gravedad de la enfermedad y la supervivencia. Sin embargo, varias preguntas clave permanecen sin resolver, incluida la contribución relativa de la degeneración de las neuronas motoras superiores versus las inferiores a la liberación de NfL, el grado en que la NfL refleja la agresividad de la enfermedad versus la carga anatómica de la enfermedad y los factores que influyen en su distribución entre el LCR y la sangre.

Otros biomarcadores pueden capturar aspectos complementarios de la fisiopatología de la ELA. Se ha informado que la proteína ácida fibrilar glial (GFAP), un marcador de activación astrocítica, está aumentada en la ELA y puede estar relacionada con características extra-motoras y cognitivas. La tau fosforilada (p-tau181), ampliamente utilizada como biomarcador de la enfermedad de Alzheimer, se ha propuesto recientemente como un posible biomarcador de la ELA, posiblemente reflejando la degeneración de las neuronas motoras inferiores. Además, los biomarcadores clásicos de la enfermedad de Alzheimer, como Aβ42 y Aβ40, pueden proporcionar información sobre el deterioro cognitivo y los mecanismos neurodegenerativos superpuestos en la ELA. Las relaciones entre estos biomarcadores, su evolución longitudinal y sus asociaciones con el fenotipo clínico y la progresión de la enfermedad siguen estando insuficientemente caracterizadas.

El estudio LONELYALS (Evaluación Longitudinal e Integrada de biomarcadores en relación con el fenotipo en la ELA) es un estudio clínico-epidemiológico observacional, monocéntrico y en curso centrado en material biológico. El estudio adopta un diseño de cohorte prospectivo con un componente de casos y controles y se lleva a cabo en un único centro especializado en ELA. Se están reclutando y siguiendo longitudinalmente durante hasta 36 meses un total de 140 pacientes adultos con ELA, de 18 a 90 años. Los pacientes son reclutados durante ingresos hospitalarios, y todos los participantes proporcionan muestras biológicas y datos clínicos de acuerdo con procedimientos estandarizados.

El estudio implica la recolección y análisis de muestras de LCR y sangre, incluido material genético, junto con evaluaciones clínicas, neurológicas y neuropsicológicas integrales. Los biomarcadores de interés incluyen marcadores neuroquímicos establecidos y emergentes relacionados con la degeneración axonal, la activación astroglial, la patología tau y el metabolismo amiloide. El muestreo longitudinal permite evaluar las trayectorias de los biomarcadores a lo largo del tiempo y su relación con la progresión de la enfermedad.

Los objetivos principales del estudio son explorar las asociaciones entre los niveles basales de biomarcadores y el fenotipo de la ELA, evaluar las relaciones entre las concentraciones de biomarcadores en LCR y sangre, y evaluar el valor pronóstico de los biomarcadores con respecto a la evolución clínica longitudinal. Los objetivos adicionales incluyen investigar la influencia de factores fisiológicos y fisiopatológicos, como la edad, el sexo, el índice de masa corporal y la función renal, en los niveles de biomarcadores; explorar las interrelaciones entre diferentes biomarcadores; e identificar nuevos biomarcadores en LCR relevantes para la ELA.

Al integrar los datos longitudinales de biomarcadores con una caracterización fenotípica detallada, el estudio LONELYALS busca mejorar la comprensión de la fisiopatología y heterogeneidad de la ELA. Se espera que los resultados respalden la estratificación de pacientes basada en biomarcadores, faciliten un pronóstico más preciso y contribuyan al desarrollo de estrategias de manejo clínico personalizadas. A más largo plazo, una mejor caracterización de los biomarcadores también puede mejorar la selección de pacientes y la evaluación de resultados en futuros ensayos de intervención.