ЛОНгитюдное и интегрированное исследование биомаркеров в отношении фенотипа при БАС (LONELYALS)

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее верхние и нижние мотонейроны и приводящее к мышечной слабости, параличу и преждевременной смерти. Хотя БАС неизбежно смертелен, он характеризуется значительной клинической и биологической гетерогенностью, включая различия в месте начала заболевания, скорости прогрессирования болезни, вовлечении когнитивных и поведенческих функций, а также в выживаемости. Эта гетерогенность создает серьезные проблемы для прогнозирования, консультирования пациентов, а также для разработки и интерпретации клинических исследований.

В последние годы нейрохимические биомаркеры приобретают все большее значение в исследованиях БАС. Нейрофиламенты, особенно легкая цепь нейрофиламента (NfL), в настоящее время являются наиболее широко изучаемыми биомаркерами и считаются индикаторами аксональной дегенерации. Повышенные уровни NfL в спинномозговой жидкости (СМЖ) и крови постоянно наблюдаются при БАС и связаны с тяжестью заболевания и выживаемостью. Однако несколько ключевых вопросов остаются нерешенными, включая относительный вклад дегенерации верхних и нижних мотонейронов в высвобождение NfL, степень, в которой NfL отражает агрессивность заболевания по сравнению с анатомической нагрузкой болезни, и факторы, влияющие на его распределение между СМЖ и кровью.

Другие биомаркеры могут отражать дополнительные аспекты патофизиологии БАС. Глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP), маркер активации астроцитов, по сообщениям, повышен при БАС и может быть связан с внедвигательными и когнитивными особенностями. Фосфорилированный тау (p-tau181), широко используемый в качестве биомаркера болезни Альцгеймера, недавно был предложен в качестве потенциального биомаркера БАС, возможно, отражающего дегенерацию нижних мотонейронов. Кроме того, классические биомаркеры болезни Альцгеймера, такие как Aβ42 и Aβ40, могут дать представление о когнитивных нарушениях и перекрывающихся нейродегенеративных механизмах при БАС. Взаимосвязи между этими биомаркерами, их эволюция во времени и их связь с клиническим фенотипом и прогрессированием заболевания остаются недостаточно изученными.

Исследование LONELYALS (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) — это продолжающееся, моноцентрическое, обсервационное клинико-эпидемиологическое исследование, сфокусированное на биологическом материале. Исследование использует проспективный когортный дизайн с компонентом случай-контроль и проводится в одном специализированном центре по БАС. Всего 140 взрослых пациентов с БАС в возрасте от 18 до 90 лет включаются в исследование и наблюдаются продольно до 36 месяцев. Пациенты набираются во время стационарных госпитализаций, и все участники предоставляют биологические образцы и клинические данные в соответствии со стандартизированными процедурами.

Исследование включает сбор и анализ образцов СМЖ и крови, включая генетический материал, наряду с комплексными клиническими, неврологическими и нейропсихологическими оценками. Интересующие биомаркеры включают установленные и новые нейрохимические маркеры, связанные с аксональной дегенерацией, астроглиальной активацией, тау-патологией и амилоидным метаболизмом. Продольный отбор проб позволяет оценить траектории биомаркеров во времени и их связь с прогрессированием заболевания.

Основные цели исследования — изучить связь между исходными уровнями биомаркеров и фенотипом БАС, оценить взаимосвязь между концентрациями биомаркеров в СМЖ и крови, а также оценить прогностическую ценность биомаркеров в отношении продольной клинической эволюции. Дополнительные цели включают изучение влияния физиологических и патофизиологических факторов, таких как возраст, пол, индекс массы тела и функция почек, на уровни биомаркеров; исследование взаимосвязей между различными биомаркерами; и выявление новых биомаркеров СМЖ, имеющих отношение к БАС.

Интегрируя продольные данные биомаркеров с детальной фенотипической характеристикой, исследование LONELYALS стремится улучшить понимание патофизиологии и гетерогенности БАС. Ожидается, что результаты поддержат стратификацию пациентов на основе биомаркеров, облегчат более точное прогнозирование и внесут вклад в разработку персонализированных стратегий клинического ведения. В долгосрочной перспективе улучшенная характеристика биомаркеров также может улучшить отбор пациентов и оценку исходов в будущих интервенционных исследованиях.