LONgitudinal och integrerad utvärdering av biomarkörer i relation till fenotyp vid ALS (LONELYALS)

Amyotrofisk lateralskleros (ALS) är en progressiv neurodegenerativ sjukdom som påverkar övre och nedre motorneuroner och leder till muskelsvaghet, förlamning och förtida död. Även om ALS är enhetligt dödlig, kännetecknas den av betydande klinisk och biologisk heterogenitet, inklusive skillnader i debutplats, sjukdomsförloppets hastighet, kognitiv och beteendemässig involvering samt överlevnad. Denna heterogenitet innebär stora utmaningar för prognostisering, patientrådgivning och utformning samt tolkning av kliniska prövningar.

Under de senaste åren har neurokemiska biomarkörer fått ökad relevans inom ALS-forskning. Neurofilament, särskilt neurofilament lätt kedja (NfL), är för närvarande de mest studerade biomarkörerna och betraktas som indikatorer på axonal degeneration. Förhöjda NfL-nivåer i cerebrospinalvätska (CSF) och blod har konsekvent observerats vid ALS och är associerade med sjukdomens svårighetsgrad och överlevnad. Flera centrala frågor förblir dock olösta, inklusive det relativa bidraget från övre kontra nedre motorneurondegeneration till NfL-frisättning, i vilken utsträckning NfL återspeglar sjukdomsaggressivitet kontra anatomisk sjukdomsbörda samt de faktorer som påverkar dess fördelning mellan CSF och blod.

Andra biomarkörer kan fånga komplementära aspekter av ALS-patofysiologi. Glialfibrillärt surt protein (GFAP), en markör för astrocytaktivering, har rapporterats vara förhöjt vid ALS och kan vara relaterat till extra-motoriska och kognitiva drag. Fosforylerat tau (p-tau181), som används i stor utsträckning som biomarkör för Alzheimers sjukdom, har nyligen föreslagits som en potentiell ALS-biomarkör, vilket möjligen återspeglar nedre motorneurondegeneration. Dessutom kan klassiska Alzheimers sjukdomsbiomarkörer som Aβ42 och Aβ40 ge insikter om kognitiv nedsättning och överlappande neurodegenerativa mekanismer vid ALS. Relationerna mellan dessa biomarkörer, deras longitudinella utveckling och deras associationer med klinisk fenotyp och sjukdomsprogression är fortfarande otillräckligt karakteriserade.

LONELYALS-studien (LONgitudinal and integrated Evaluation of biomarkers in reLation to phenotYpe in ALS) är en pågående, monocentrisk, observationell klinisk-epidemiologisk studie med fokus på biologiskt material. Studien använder en prospektiv kohortdesign med en fall-kontroll-komponent och genomförs vid ett enda specialiserat ALS-center. Totalt 140 vuxna patienter med ALS, i åldern 18 till 90 år, rekryteras och följs longitudinellt i upp till 36 månader. Patienter rekryteras under inläggningsvistelser, och alla deltagare lämnar biologiska prover och kliniska data enligt standardiserade procedurer.

Studien innefattar insamling och analys av CSF- och blodprover, inklusive genetiskt material, tillsammans med omfattande kliniska, neurologiska och neuropsykologiska bedömningar. Intressanta biomarkörer inkluderar etablerade och framväxande neurokemiska markörer relaterade till axonal degeneration, astroglial aktivering, tau-patologi och amyloidmetabolism. Longitudinell provtagning möjliggör utvärdering av biomarkörbanor över tid och deras relation till sjukdomsprogression.

Studiens primära mål är att utforska associationerna mellan baslinjebiomarkörnivåer och ALS-fenotyp, att bedöma relationerna mellan CSF- och blodbiomarkörkoncentrationer samt att utvärdera biomarkörernas prognostiska värde med avseende på longitudinell klinisk utveckling. Ytterligare mål inkluderar att undersöka inverkan av fysiologiska och patofysiologiska faktorer – såsom ålder, kön, kroppsmassaindex och njurfunktion – på biomarkörnivåer; att utforska inbördes relationer mellan olika biomarkörer; samt att identifiera nya CSF-biomarkörer relevanta för ALS.

Genom att integrera longitudinella biomarkördata med detaljerad fenotypkarakterisering strävar LONELYALS-studien efter att förbättra förståelsen av ALS-patofysiologi och heterogenitet. Resultaten förväntas stödja biomarkörbaserad patientstratifiering, underlätta mer exakt prognostisering och bidra till utvecklingen av personanpassade kliniska hanteringsstrategier. I det längre perspektivet kan förbättrad biomarkörkarakterisering också förbättra patienturval och resultatbedömning i framtida interventionsstudier.