Jednodávková studie k vyhodnocení farmakokinetiky, bezpečnosti a snášenlivosti pevifoscorvir sodného (ALG-000184) u subjektů se středně těžkým poškozením jater a u zdravých subjektů s normální jaterní funkcí

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 až 75 let
2. BMI 17,5 až 40,0 kg/m² a celková tělesná hmotnost >50 kg (110 lb)
3. Ženské subjekty nesmí být v plodném věku nebo pokud jsou ženami v plodném věku, jsou způsobilé pouze tehdy, pokud ony a jakýkoli neplodný mužský sexuální partner souhlasí s použitím vysoce účinné antikoncepční terapie
4. Ženské subjekty musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu

Kritéria pro zařazení subjektů s normální funkcí jater:

1. Dobrý celkový zdravotní stav definovaný absencí klinicky relevantních abnormalit zjištěných v anamnéze a hodnocením vitálních funkcí a 12svodového elektrokardiogramu (EKG)
2. Subjekty musí splňovat demografická kritéria včetně tělesné hmotnosti, věku a pokud možno pohlaví
3. Normální funkce jater bez známého nebo podezření na poškození jater

Kritéria pro zařazení subjektů s poruchou funkce jater:

1. Subjekt splňuje kritéria pro třídu B Child-Pughovy klasifikace (skóre Child-Pugh 7-9 bodů) do 28 dnů od podání studijního léku
2. Diagnóza jaterní dysfunkce způsobené hepatocelulárním onemocněním (a nikoli sekundárně k jakémukoli akutnímu probíhajícímu hepatocelulárnímu procesu) dokumentovaná anamnézou, fyzikálním vyšetřením, jaterní biopsií, jaterním ultrazvukem, Fibroscanem, počítačovou tomografií nebo magnetickou rezonancí (MRI)
3. Stabilní jaterní postižení po dobu nejméně 3 měsíců před screeningem nebo druhým screeningovým návštěvou pro prokázání stability
4. Stabilní doprovodné léky pro léčbu anamnézy jednotlivého subjektu po dobu nejméně 28 dnů před screeningem. Subjekty musí mít 12svodové EKG a hodnocení vitálních funkcí, které splňují kritéria protokolu

Vylučovací kritéria pro všechny subjekty:

1. Subjekty s jakýmkoli současným nebo předchozím onemocněním, které by podle názoru vyšetřovatele mohlo zkreslit výsledky studie nebo představovat další riziko při podávání studijního léku subjektu, nebo které by mohlo zabránit, omezit nebo zkreslit hodnocení specifikovaná protokolem nebo interpretaci výsledků studie
2. Subjekty s anamnézou srdečních arytmií, rizikovými faktory pro syndrom Torsade de Pointes (např. hypokalemie, rodinná anamnéza dlouhého QT syndromu) nebo anamnézou nebo klinickými důkazy při screeningu významného nebo nestabilního srdečního onemocnění atd.
3. Subjekty s anamnézou klinicky významné alergie na léky
4. Subjekty s nedávnou (do 1 roku od randomizace) anamnézou nebo současnými důkazy zneužívání drog nebo rekreačního užívání drog
5. Nadměrná konzumace alkoholu definovaná jako pravidelná konzumace ≥14 jednotek/týden u žen a ≥21 jednotek/týden u mužů
6. Nechuť zdržet se konzumace alkoholu 48 hodin před začátkem studie až do konce sledování studie
7. Subjekty s infekcí hepatitidou A, B, C, E nebo HIV-1/HIV-2 nebo akutními infekcemi jako je infekce SARS-CoV-2. Subjekty za předpokladu, že splňují kritéria stabilní léčby. Subjekty s infekcí HIV mohou být způsobilé pro kohortu s mírným postižením za předpokladu, že splňují kritéria stabilní léčby.

Vylučovací kritéria pro subjekty s normální funkcí jater:

1. Odhadovaná clearance kreatininu <60 mL/min/1,73 m² při screeningu, vypočtená pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) – pokud není Studijním revizním výborem (SRC) stanoveno jinak, CKD-EPI by neměl být korigován pro subjekty afrického původu
2. Bilirubin (celkový, přímý) >1,2× horní hranice normálu (ULN) (pokud není podezření na Gilbertův syndrom)
3. Hladina alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) > 1,2×ULN
4. Hemoglobin stupně ≥1

Vylučovací kritéria pro subjekty s poruchou funkce jater:

1. Subjekty s pokročilým ascitem (stupeň 3)
2. Subjekty s refrakterní encefalopatií podle posouzení vyšetřovatele.
3. Subjekty s krvácením z jícnových varixů v posledních 6 měsících před screeningem.
4. Subjekty s umístěním transjugulárního intrahepatického portosystémového zkratu (TIPS).
5. Odhadovaná clearance kreatininu <60 mL/min/1,73 m² při screeningu, vypočtená pomocí vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) – pokud není SRC stanoveno jinak, CKD-EPI by neměl být korigován pro subjekty afrického původu
6. Hladina ALT nebo AST ≥5×ULN
7. Natrium v séru ≤125 mmol/L
8. Trombocyty <50×10⁹/L
9. Hemoglobin stupně ≥2