Enkeltdosisstudie til evaluering af farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af Pevifoscorvir natrium (ALG-000184) hos forsøgspersoner med moderat leversvigt og hos raske forsøgspersoner med normal leverfunktion

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder mellem 18 og 75 år
2. BMI 17,5 til 40,0 kg/m^2 og en total kropsvægt >50 kg (110 lb)
3. Kvindelige forsøgspersoner skal enten ikke være i den fødedygtige alder, eller hvis de er en kvinde i den fødedygtige alder, er de kun berettigede, hvis de og eventuelle ikke-sterile mandlige seksuelle partnere er enige om at bruge meget effektiv prævention
4. Kvindelige forsøgspersoner skal have en negativ serum graviditetstest ved screening

Inklusionskriterier for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

1. God generel sundhed defineret som ingen klinisk relevante abnormaliteter identificeret af medicinsk historie og en vitalfunktioner og 12-leds elektrokardiogram (EKG) vurdering
2. Forsøgspersoner skal opfylde de demografisk-matcher kriterier inklusive kropsvægt, alder og så vidt muligt køn
3. Normal leverfunktion uden kendt eller mistænkt leverfunktionsnedsættelse

Inklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

1. Forsøgsperson opfylder kriterierne for klasse B i Child-Pugh-klassifikationen (Child-Pugh score 7-9 point) inden for 28 dage før studiemedicinadministration
2. En diagnose af leverdysfunktion på grund af hepatocellulær sygdom (og ikke sekundær til nogen akut igangværende hepatocellulær proces) dokumenteret af medicinsk historie, fysisk undersøgelse, leverbiopsi, leverscanning, Fibroscan, computeriseret tomografiscanning eller magnetisk resonansscanning (MR-scanning)
3. Stabil leverfunktionsnedsættelse i mindst 3 måneder før screening eller andet screeningsbesøg for at demonstrere stabilitet
4. Stabile ledsagende medicineringer til behandling af en individuel forsøgspersons medicinsk historie i mindst 28 dage før screening. Forsøgspersoner skal have en 12-leds EKG og vitalfunktioner vurdering, der opfylder protokolkriterierne

Eksklusionskriterier for alle forsøgspersoner:

1. Forsøgspersoner med nuværende eller tidligere sygdom, som efter forsøgslederens mening kan forvirre resultaterne af studiet eller udgøre en yderligere risiko ved administration af studiemedicin til forsøgspersonen eller som kan forhindre, begrænse eller forvirre de protokolspecificerede vurderinger eller fortolkning af studieresultater
2. Forsøgspersoner med tidligere historie om hjertearytmier, risikofaktorer for Torsade de Pointes syndrom (f.eks. hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-syndrom) eller historie eller klinisk evidens ved screening af signifikant eller ustabil hjertesygdom osv.
3. Forsøgspersoner med en historie om klinisk signifikant lægemiddelallergi
4. Forsøgspersoner med nylig (inden for 1 år fra randomisering) historie eller nuværende evidens for stofmisbrug eller rekreativt stofbrug
5. Overdreven alkoholforbrug defineret som regelmæssigt forbrug af ≥14 enheder/uge for kvinder og ≥21 enheder/uge for mænd
6. Uvillig til at afholde sig fra alkoholforbrug i 48 timer før studiestart gennem slutningen af studieopfølgning
7. Forsøgspersoner med hepatitis A, B, C, E eller HIV-1/HIV-2 infektion eller akutte infektioner såsom SARS-CoV-2 infektion. Forsøgspersoner forudsat de opfylder stabile behandlingskriterier. Forsøgspersoner med HIV-infektion kan være berettigede til moderat nedsættelseskohorten forudsat de opfylder stabile behandlingskriterier.

Eksklusionskriterier for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

1. Estimerede kreatininclearance <60 mL/min/1,73 m2 ved screening, beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen] - Medmindre andet er instrueret af Studiegennemgangsudvalget (SRC), skal CKD-EPI ikke korrigeres for forsøgspersoner af afrikansk afstamning
2. Bilirubin (total, direkte) >1,2× øvre grænseværdi (ULN) (medmindre Gilberts syndrom mistænkes)
3. Alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) niveau > 1,2×ULN
4. Grad ≥1 Hæmoglobin

Eksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

1. Forsøgspersoner med avanceret ascites (grad 3)
2. Forsøgspersoner med refraktær encefalopati efter forsøgslederens vurdering
3. Forsøgspersoner med øsofagusvariceblødning inden for de sidste 6 måneder før screening
4. Forsøgspersoner med Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt (TIPS) placering
5. Estimerede kreatininclearance <60 mL/min/1,73 m2 ved screening, beregnet ved Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formlen] - Medmindre andet er instrueret af SRC, skal CKD-EPI ikke korrigeres for forsøgspersoner af afrikansk afstamning
6. ALT eller AST niveau ≥5×ULN
7. Serumnatrium ≤125 mmol/L
8. Blodplader <50×10^9/L
9. Grad ≥2 Hæmoglobin