Einzeldosisstudie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Pevifoscorvir-Natrium (ALG-000184) bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren
2. BMI 17,5 bis 40,0 kg/m² und ein Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb)
3. Weibliche Probanden müssen entweder nicht gebärfähig sein oder, wenn sie gebärfähig sind, nur dann teilnahmeberechtigt, wenn sie und alle nicht-sterilen männlichen Sexualpartner hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden
4. Weibliche Probanden müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest aufweisen

Einschlusskriterien für Probanden mit normaler Leberfunktion:

1. Gute allgemeine Gesundheit, definiert durch keine klinisch relevanten Auffälligkeiten in der Krankengeschichte sowie bei der Beurteilung der Vitalparameter und des 12-Kanal-Elektrokardiogramms (EKG)
2. Probanden müssen die demografischen Übereinstimmungskriterien erfüllen, einschließlich Körpergewicht, Alter und soweit möglich Geschlecht
3. Normale Leberfunktion ohne bekannte oder vermutete Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien für Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion:

1. Proband erfüllt innerhalb von 28 Tagen vor Studienmedikamentengabe die Kriterien für Klasse B der Child-Pugh-Klassifikation (Child-Pugh-Score 7-9 Punkte)
2. Diagnose einer Leberfunktionsstörung aufgrund einer hepatocellulären Erkrankung (und nicht sekundär zu einem akuten, andauernden hepatocellulären Prozess), dokumentiert durch Krankengeschichte, körperliche Untersuchung, Leberbiopsie, Leberultraschall, Fibroscan, Computertomographie oder Magnetresonanztomographie (MRT)
3. Stabile Leberfunktionseinschränkung für mindestens 3 Monate vor dem Screening oder dem zweiten Screening-Termin zur Stabilitätsdemonstration
4. Stabile Begleitmedikation zur Behandlung der individuellen Krankengeschichte des Probanden für mindestens 28 Tage vor dem Screening. Probanden müssen ein 12-Kanal-EKG und Vitalparameter aufweisen, die den Protokollkriterien entsprechen

Ausschlusskriterien für alle Probanden:

1. Probanden mit aktuellen oder früheren Erkrankungen, die nach Meinung des Prüfers die Studienergebnisse verfälschen, ein zusätzliches Risiko bei der Verabreichung des Studienmedikaments darstellen oder die protokollgemäßen Beurteilungen oder die Interpretation der Studienergebnisse verhindern, einschränken oder verfälschen könnten
2. Probanden mit Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen, Risikofaktoren für Torsade-de-Pointes-Syndrom (z.B. Hypokaliämie, familiäre Vorgeschichte von Long-QT-Syndrom) oder Vorgeschichte oder klinischem Nachweis bei Screening von signifikanter oder instabiler Herzerkrankung etc.
3. Probanden mit Vorgeschichte klinisch signifikanter Arzneimittelallergie
4. Probanden mit kürzlicher (innerhalb von 1 Jahr vor Randomisierung) Vorgeschichte oder aktuellem Nachweis von Drogenmissbrauch oder Freizeitdrogenkonsum
5. Übermäßiger Alkoholkonsum, definiert als regelmäßiger Konsum von ≥14 Einheiten/Woche für Frauen und ≥21 Einheiten/Woche für Männer
6. Unwilligkeit, 48 Stunden vor Studienbeginn bis zum Ende der Nachbeobachtungsphase auf Alkoholkonsum zu verzichten
7. Probanden mit Hepatitis A, B, C, E oder HIV-1/HIV-2-Infektion oder akuten Infektionen wie SARS-CoV-2-Infektion. Probanden, sofern sie stabile Behandlungsbedingungen erfüllen. Probanden mit HIV-Infektion können für die Kohorte mit moderater Einschränkung teilnahmeberechtigt sein, sofern sie stabile Behandlungsbedingungen erfüllen.

Ausschlusskriterien für Probanden mit normaler Leberfunktion:

1. Geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m² beim Screening, berechnet nach der CKD-EPI-Formel - Sofern nicht anders vom Studienprüfungsausschuss (SRC) angeordnet, sollte CKD-EPI für Probanden afrikanischer Abstammung nicht korrigiert werden
2. Bilirubin (gesamt, direkt) >1,2× obere Normgrenze (ULN) (außer bei Verdacht auf Gilbert-Syndrom)
3. Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel >1,2×ULN
4. Hämoglobin Grad ≥1

Ausschlusskriterien für Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion:

1. Probanden mit fortgeschrittener Aszites (Grad 3)
2. Probanden mit therapierefraktärer Enzephalopathie nach Einschätzung des Prüfers
3. Probanden mit Ösophagusvarizenblutung innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening
4. Probanden mit Transjugulärem Intrahepatischem Portosystemischem Shunt (TIPS)
5. Geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min/1,73 m² beim Screening, berechnet nach der CKD-EPI-Formel - Sofern nicht anders vom SRC angeordnet, sollte CKD-EPI für Probanden afrikanischer Abstammung nicht korrigiert werden
6. ALT- oder AST-Spiegel ≥5×ULN
7. Serumnatrium ≤125 mmol/L
8. Thrombozyten <50×10^9/L
9. Hämoglobin Grad ≥2