Vliv molekulárně patologických a klinických charakteristik na výběr adjuvantní léčby u karcinomu endometria: Asijský registr (IMPACTEndoAsia)

Endometriální karcinom (EC) je druhý nejčastější gynekologický maligní nádor postihující ženy na celém světě. Podle údajů GLOBOCAN byla incidence v roce 2018 382 069 s mortalitou 89 929, přičemž Asie představuje 40 % nových případů. Podle Mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny se do roku 2040 předpokládá zvýšení globální incidence o více než 50 %. Ačkoli je incidence vyšší v západním světě, v zemích s nízkými a středními příjmy přetrvává rostoucí trend. EC je čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen s nízkým socioekonomickým statusem. 3-5 % pacientů má dědičnou mutaci (Mismatch repair) a je jim diagnostikován Lynchův syndrom, což také naznačuje překrývající se genetickou predispozici. Historicky byla Bokhmanova dualistická histopatologická klasifikace EC založena na biologickém chování nádoru a prognóze. Typ I (60-70 %) zahrnoval endometrioidní histologii s 5letým celkovým přežitím (OS) 83-88 %. Zbytek neendometrioidní histologie byl zařazen do typu II (30 %), který byl spojen s vyšším rizikem relapsu a vykazoval 5leté OS 54-64 %. Tato klasifikace měla omezenou rizikovou stratifikaci, což vedlo k 60% chybám mezi pozorovateli a špatné reprodukovatelnosti výsledků pacientů při odkazování na patologické podtypy. Později dvoustupňový systém hodnocení nádorů podle definovaných kritérií Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO) spojil EC stupně 1 a 2 jako nízký stupeň a EC stupně 3 jako vysoký stupeň. Do klasifikace byly také zahrnuty další vysoce rizikové znaky, jako je myometriální invaze (MI) více než 50 %, významná lymfovaskulární invaze prostoru (LVSI), postižení lymfatických uzlin a velikost nádoru větší než 2 cm. Prognostická klasifikace založená pouze na morfologických znacích vede k nepřesnostem v charakterizaci biologie nádoru, nereprodukovatelnosti kvůli překryvu klinicko-genetických charakteristik způsobujících heterogenní molekulární skupiny, heterogenním rozhodnutím o adjuvantní léčbě (kvůli variacím v patologii).

V poslední době vývoj v genetice a molekulární charakterizaci integroval klasifikační metody, které zahrnují genomické profilování spolu s histopatologickými znaky. Molekulární klasifikace The Cancer Genome Atlas (TCGA) poprvé popsala čtyři odlišné podskupiny na základě molekulárních znaků, které odhadovaly riziko recidivy a predikovaly přežití u serózního a endometrioidního EC.

1. Pól ultra mutovaný (mutace v exonukleázové doméně DNA polymerázy epsilon)
2. Hypermutovaný s MSI/MMRd (ztráta imunoreaktivity proteinu Mismatch Repair)
3. Somatický s nízkým počtem kopií s častou abnormalitou signalizace PI3K a WNT (endometrioidní typ)
4. Somatický s vysokým počtem kopií s častými patologickými variantami v TP53 (serózní typ)

Tato molekulární klasifikace při integraci se standardní patologií poskytla relativně jasnější rozlišení výsledků.

Klíčová pozorování ze studií molekulární klasifikace zabývajících se také klinickými výsledky byla následující:

1. Skupiny s mutací POLE prokázaly konzistentně vynikající výsledky a mohou mít prospěch z deeskalace adjuvantní terapie. Nicméně dosud nejsou k dispozici prospektivní výsledky z randomizovaných studií.
2. Stav MMR/MSI u metastatického EC může pomoci vybrat pacienty, kteří mohou mít prospěch z imunoterapie, a tedy slouží jako prediktivní biomarker pro odpověď na imunoterapii. Skupina nemetastatického EC má střední prognózu, ale vykazuje minimální prospěch z adjuvantní chemoterapie a radioterapie. Používá se také jako screeningový test pro LS (dědičný nepolypózní kolorektální karcinom).
3. Skupiny s nízkým počtem kopií vykazují častou mutaci v genu CTNNB1. Tato skupina má nadměrnou expresi progesteronových receptorů (PR).
4. Skupiny s vysokým počtem kopií (serózní EC a vysoce diferencovaný endometrioidní EC) mají časté mutace p53 a špatné výsledky jsou nezávislé na stadiu kvůli inherentně agresivní biologii. Tato skupina vykazovala větší prospěch z adjuvantní chemoterapie. Zlepšené výsledky byly pozorovány při přidání bevacizumabu spolu s chemoterapií. Tato skupina má také nízké hladiny estrogenových receptorů (ER/PR).

Pro další zjednodušení a také pro snížení nákladů na diagnostické testování molekulárních podskupin použila studie ProMisE náhradní markery ke klasifikaci EC do čtyř podskupin: POLEmut, MMR-d, p53wt a p53abn. Skupina p53wt nemá mutaci POLE/MMR-d/p53, proto se také označuje jako 'No Specific Molecular Profile (NSMP)'. Neuronální adhezivní molekula L1 (L1-CAM) je nezávislý prognostický marker, protože její zvýšená exprese je spojena s epiteliálně-mezenchymálním přechodem (EMT), migrací buněk a invazí buněk, a tedy její přítomnost pomáhá při výběru pacientů pro agresivní terapie kvůli jejich agresivní biologii.

S nedávnou aktualizací směrnic ESGO/ESTRO/ESP v roce 2021 došlo k posunu paradigmatu s integrovanou stratifikací rizikových skupin pacientů s EC, která poskytuje vodítka pro optimální management, včetně chirurgie, adjuvantní terapie a doporučení pro sledování. Také doporučuje možnosti léčby, když molekulární klasifikace není k dispozici, protože dodnes má mnoho center k ní omezený přístup. Existuje však heterogenní pomalé přijetí klasifikace založené na molekulárním profilu při rozhodování o adjuvantní léčbě. Klasifikace založená na molekulárním profilu prokázala prognostickou hodnotu u pacientů s EC středního, vysokého středního a vysokého rizika. Aktualizované stádium FIGO 2023 navrhuje kompletní molekulární klasifikaci u všech endometriálních karcinomů, která poskytuje lepší pochopení biologického chování EC.

Zatímco dochází k rychlým změnám v doporučeních založených na integrované stratifikaci rizikových skupin podle molekulárního profilu, většina údajů o managementu EC pochází z Evropy a USA. Asijský region se skládá z různých populací s různým socioekonomickým statusem, variabilním přístupem k lékařské infrastruktuře a dostupností molekulárního profilování. To způsobuje heterogenní hlášení tkání a ovlivňuje léčebná rozhodnutí a budoucí klinické studie.

Cílem registru je lépe pochopit dostupnost histopatologického, molekulárního subtypování a imunohistochemie v asijských institucích a jejich dopad na rozhodování o adjuvantní léčbě.

Pacienti vyšetření nebo léčeni mezi lednem 2021 a prosincem 2023 budou způsobilí pro účast ve studii a budou do studie zařazeni podle kritérií způsobilosti.

Pro deskriptivní analýzu budou použity popisné statistiky (průměry, rozdělení). Pro analýzu známých prognostických faktorů bude použit log-rank test a Coxův model proporcionálních rizik.