Impacto de las Características Patológicas Moleculares y Clínicas para la Selección del Tratamiento Adyuvante en el Cáncer de Endometrio: Registro Asiático (IMPACTEndoAsia)

El cáncer de endometrio (CE) es la segunda neoplasia ginecológica más común que afecta a las mujeres en todo el mundo. Según los datos de GLOBOCAN, la incidencia fue de 382.069 con una mortalidad de 89.929 en 2018, de los cuales Asia representa el 40% de los nuevos casos. Se prevé que para 2040 la incidencia mundial aumente en más del 50% según la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer. Aunque la incidencia es mayor en el mundo occidental, existe una tendencia ascendente persistente en los países de ingresos bajos y medios. El CE es la cuarta causa más común de muerte por cáncer entre las mujeres de bajo nivel socioeconómico. Del 3 al 5% de los pacientes tienen una mutación heredada (de reparación de errores de emparejamiento) y se les diagnostica síndrome de Lynch, lo que también sugiere una predisposición genética superpuesta. Históricamente, la clasificación histopatológica dualista del CE de Bokhman se basaba en el comportamiento biológico del tumor y el pronóstico. El tipo I (60-70%) incluía la histología endometrioide con una supervivencia global (SG) a 5 años del 83-88%. El resto de las histologías no endometrioides se incluían en el tipo II (30%), que se asociaba con un mayor riesgo de recaída y mostraba una SG a 5 años del 54-64%. Esta clasificación tenía una estratificación de riesgo limitada, lo que llevaba a un error interobservador del 60% y una pobre reproducibilidad de los resultados de los pacientes al referirse a los subtipos patológicos. Posteriormente, los sistemas de gradación tumoral de dos niveles según los criterios definidos por la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) combinaban el CE de grado 1 y 2 como de bajo grado y el CE de grado 3 como de alto grado. También se tuvieron en cuenta en la clasificación otras características de alto riesgo, como la invasión miometrial (IM) de más del 50%, la invasión sustancial del espacio linfovascular (LVSI), la afectación ganglionar y un tamaño tumoral superior a 2 cm. La clasificación pronóstica basada únicamente en características morfológicas conduce a imprecisiones en la caracterización de la biología tumoral, a una falta de reproducibilidad debido a la superposición de características clínico-genéticas que causan grupos moleculares heterogéneos y a decisiones de tratamiento adyuvante heterogéneas (debido a la variación patológica).

Recientemente, los avances en genética y caracterización molecular han integrado métodos de clasificación que incluyen el perfil genómico junto con las características histopatológicas. La clasificación molecular del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) describió por primera vez cuatro subgrupos distintos basados en características moleculares que estimaban el riesgo de recurrencia y predecían la supervivencia en el CE seroso y endometrioide.

1. Ultramutado POLE (mutación en el dominio exonucleasa de la ADN polimerasa épsilon)
2. Hipermutado con MSI/MMRd (pérdida de inmunorreactividad de la proteína de reparación de errores de emparejamiento)
3. Bajo número de copias somáticas con anomalías frecuentes en la señalización de PI3K y WNT (similar al endometrioide)
4. Alto número de copias somáticas con variantes patológicas frecuentes en TP53 (similar al seroso)

Esta clasificación molecular, cuando se integró con la patología estándar, proporcionó una distinción relativamente más clara de los resultados.

Las observaciones clave de los estudios de clasificación molecular que también analizaron los resultados clínicos fueron las siguientes:

1. Los grupos con mutación POLE han mostrado resultados consistentemente excelentes y pueden beneficiarse de la desescalada de la terapia adyuvante. Sin embargo, aún no hay resultados prospectivos de ensayos aleatorizados.
2. El estado MMR/MSI en el CE metastásico puede guiar la selección de pacientes que pueden beneficiarse de la inmunoterapia, por lo que actúa como un biomarcador predictivo de respuesta a la inmunoterapia. El grupo de CE no metastásico tiene un pronóstico intermedio pero muestra un beneficio mínimo con quimioterapia y radioterapia adyuvantes. También se utiliza como prueba de cribado para el síndrome de Lynch (cáncer colorrectal hereditario no polipósico).
3. Los grupos con bajo número de copias muestran una mutación frecuente en el gen CTNNB1. Este grupo tiene sobreexpresión de receptores de progesterona (PR).
4. El grupo con alto número de copias (CE seroso y CE endometrioide de alto grado) tiene mutaciones frecuentes en p53 y los malos resultados son independientes del estadio debido a la biología intrínsecamente agresiva. Este grupo mostró un mayor beneficio con la quimioterapia adyuvante. Se han observado mejores resultados cuando se añadió bevacizumab junto con la quimioterapia. Este grupo también tiene niveles bajos de receptores de estrógeno (ER/PR).

Para simplificar aún más y también para disminuir el coste de las pruebas diagnósticas de los subgrupos moleculares, el estudio ProMisE utilizó marcadores sustitutos para clasificar el CE en cuatro subgrupos: POLEmut, MMR-d, p53wt y p53abn. El grupo p53wt no alberga mutaciones POLE/MMR-d/p53, por lo que también se denomina 'Sin perfil molecular específico (NSMP)'. La molécula de adhesión celular neuronal L1 (L1-CAM) es un marcador pronóstico independiente, ya que su regulación al alza se asocia con la transición epitelio-mesenquimal (TEM), la migración celular y la invasión celular, por lo que su presencia guía en la selección de pacientes para terapias agresivas debido a su biología agresiva.

Con la reciente actualización de las directrices de ESGO/ESTRO/ESP en 2021, se ha producido un cambio de paradigma con la estratificación del grupo de riesgo pronóstico integrado de los pacientes con CE, que guía sobre el manejo óptimo, que incluye cirugía, terapia adyuvante y recomendaciones de seguimiento. También recomienda opciones de tratamiento cuando no está disponible la clasificación molecular, ya que hasta hoy muchos centros tienen un acceso limitado a ella. Pero hay una adaptación lenta y heterogénea de la clasificación basada en moléculas en la toma de decisiones sobre el tratamiento adyuvante. La clasificación basada en el perfil molecular ha demostrado ser valiosa desde el punto de vista pronóstico en pacientes con CE de riesgo intermedio, intermedio alto y alto. La estadificación actualizada de la FIGO 2023 sugiere la clasificación molecular completa en todos los cánceres de endometrio, lo que proporciona una mejor comprensión de los comportamientos biológicos en el CE.

Aunque hay transiciones rápidas en las recomendaciones basadas en la estratificación integrada del grupo de riesgo molecular, la mayoría de los datos sobre el manejo del CE proceden de Europa y Estados Unidos. La región asiática está formada por diferentes poblaciones con distintos niveles socioeconómicos, acceso variable a las infraestructuras médicas y disponibilidad de perfiles moleculares. Esto provoca informes tisulares heterogéneos y afecta a las decisiones de tratamiento y a los futuros ensayos clínicos.

El objetivo del registro es comprender mejor la disponibilidad de subtipificación histopatológica, molecular e inmunohistoquímica en los institutos asiáticos y su impacto en las decisiones de tratamiento adyuvante.

Los pacientes evaluados o tratados entre enero de 2021 y diciembre de 2023 serán elegibles para participar en el estudio y se incluirán en el estudio según los criterios de elegibilidad.

Se utilizarán estadísticas descriptivas (medias, distribuciones) para el análisis descriptivo. Se utilizarán la prueba de rangos logarítmicos y el modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis de los factores pronósticos conocidos.