Molekulaaristen patologisten ja kliinisten ominaisuuksien vaikutus adjuvantin hoidon valintaan endometriumasyövässä: Aasian rekisteri (IMPACTEndoAsia)

Kohdunrungon syöpä (EC) on maailmanlaajuisesti naisia vaivaava toiseksi yleisin gynekologinen pahanlaatuinen kasvain. GLOBOCAN-tietojen mukaan vuonna 2018 ilmaantuvuus oli 382 069 ja kuolleisuus 89 929, joista Aasia kattaa 40 % uusista tapauksista. Kansainvälisen syöpätutkimuslaitoksen mukaan globaalin ilmaantuvuuden ennustetaan kasvavan yli 50 % vuoteen 2040 mennessä. Vaikka ilmaantuvuus on korkeampi länsimaissa, matalan ja keskitason tulotason maissa on jatkuva nousutrendi. EC on matalan sosioekonomisen aseman naisten neljänneksi yleisin syöpäkuoleman syy. 3–5 % potilaista on perinyt (Mismatch repair) mutaation ja heille on diagnosoitu Lynchin oireyhtymä, mikä viittaa myös päällekkäiseen geneettiseen taipumukseen. Historiallisesti Bokhmanin kaksijakoinen EC:n histopatologinen luokittelu perustui kasvaimen biologiseen käyttäytymiseen ja ennusteeseen. Tyyppi I (60–70 %) sisälsi endometrioidisen histologian, jonka 5-vuotinen kokonaiselossaolo (OS) oli 83–88 %. Loput ei-endometrioidinen histologia kuului tyyppiin II (30 %), joka liittyi suurempaan relapsiriskin ja osoitti 5-vuotisen OS:n 54–64 %. Tällä luokituksella oli rajallinen riskiluokittelu, mikä johti 60 %:n tarkkailijavarianssiin ja potilastulosten heikkoon toistettavuuteen patologisten alatyyppien viitatessa. Myöhemmin Kansainvälisen gynekologian ja obstetriikan liiton (FIGO) määrittelemät kaksitasoiset kasvainluokitusjärjestelmät yhdistivät luokan 1 ja 2 EC:n matalaluokkaiseksi ja luokan 3 EC:n korkealuokkaiseksi. Useita muita korkean riskin piirteitä, kuten yli 50 %:n myometriumin tunkeutuminen (MI), merkittävä lymfaattinen veritila-invaasio (LVSI), imusolmukkeiden osallistuminen ja yli 2 cm:n kasvainkoko, otettiin myös huomioon luokituksessa. Ennusteellinen luokittelu, joka perustuu yksinomaan morfologisiin piirteisiin, johtaa epätarkkuuksiin kasvainbiologian karakterisoinnissa, ei-toistettavuuteen kliinisten-geneettisten ominaisuuksien päällekkäisyyden aiheuttamana heterogeenisten molekyyliryhmien, heterogeenisten adjuvanttihoidon päätösten (patologian vaihtelun vuoksi) takia.

Viimeaikaiset genetiikan ja molekyylikarakterisoinnin kehitykset ovat integroineet luokittelumenetelmiä, jotka sisältävät genomisen profiloinnin histopatologisten piirteiden ohella. Syöpägenomitietokanta (TCGA) molekyyliluokittelu kuvasi ensin neljä erillistä alaryhmää molekyylipiirteiden perusteella, jotka arvioivat uusiutumisriskiä ja ennustivat selviytymistä seroosissa ja endometrioidisissa EC:ssä.

1. Pole ultra-mutatoitunut (mutatio DNA polymeraasi epsilonin eksonukleaasialueessa)
2. Hypermutatoitunut MSI/MMRd:llä (Mismatch Repair -proteiinin immunoreaktiivisuuden menetys)
3. Somaattinen kopiolukumäärä-matala, jossa on usein PI3K- ja WNT-signaloinnin poikkeavuus (endometrioidityyppinen)
4. Somaattinen kopiolukumäärä-korkea, jossa on usein patologisia variantteja TP53:ssa (seroosityyppinen)

Tämä molekyyliluokittelu, kun se integroitiin standardipatologiaan, tarjosi suhteellisen selkeämmän tulosten erottelun.

Avainhavainnot molekyyliluokittelututkimuksista, jotka tarkastelivat myös kliinisiä tuloksia, olivat seuraavat:

1. POLE-mutaatioryhmät ovat osoittaneet johdonmukaisesti erinomaisia tuloksia ja voivat hyötyä adjuvanttihoidon de-eskaloinnista. Kuitenkaan satunnaistettujen kokeiden prospektiivisia tuloksia ei ole vielä saatavilla.
2. MMR/MSI-tila metastatoituneessa EC:ssä voi ohjata valitsemaan potilaat, jotka voivat hyötyä immunoterapiasta, ja toimii siten ennustavana biomarkkerina immunoterapiavasteelle. Ei-metastatoituneella EC-ryhmällä on välitason ennuste, mutta se osoittaa vähäistä hyötyä adjuvanttisesta kemoterapiasta ja sädehoidosta. Sitä käytetään myös LS:n (perinnöllinen ei-polyposinen paksusuolisyöpä) seulontatestinä.
3. Kopiolukumäärä-matalat ryhmät osoittavat usein mutaation CTNNB1-geenissä. Tällä ryhmällä on progesteronireseptorien (PR) yli-ilmentyminen.
4. Kopiolukumäärä-korkea (Seroosi EC ja korkealuokkainen endometrioidinen EC) on usein p53-mutaatioita ja huonot tulokset ovat vaiheesta riippumattomia sisäisen aggressiivisen biologian vuoksi. Tämä ryhmä osoitti suurempaa hyötyä adjuvanttisesta kemoterapiasta. Parannettuja tuloksia on havaittu, kun bevacizumabia lisättiin kemoterapian ohella. Tällä ryhmällä on myös matalat estrogeenireseptoritasot (ER/PR).

Yksinkertaistaakseen edelleen ja vähentääkseen molekyylialaryhmien diagnostisten testien kustannuksia, ProMisE-tutkimus käytti sijaismarkkereita luokitellakseen EC:n neljään alaryhmään: POLEmut, MMR-d, p53wt ja p53abn. p53wt-ryhmällä ei ole POLE/MMR-d/p53-mutaatiota, joten sitä kutsutaan myös 'Ei-spesifiseksi molekyyliprofiiliksi (NSMP)'. L1 neuronisen solukytkentämolekyylin (L1-CAM) ylösääntely liittyy epiteelistä mesenkymaalisiksi siirtymiseen (EMT), solujen migraatioon, solujen tunkeutumiseen ja siten sen läsnäolo ohjaa potilasvalintaa aggressiivisiin hoitoihin heidän aggressiivisen biologiansa vuoksi.

Viimeaikaisen ESGO/ESTRO/ESP-ohjeistuksen päivityksen myötä vuonna 2021 on tapahtunut paradigman muutos EC-potilaiden integroidulla ennusteriskiryhmäluokittelulla, joka ohjaa optimaaliseen hoitoon, mukaan lukien leikkaus, adjuvanttiterapia ja seurantasuositukset. Se suosittelee myös hoitovaihtoehtoja, kun molekyyliluokittelu ei ole saatavilla, sillä monilla keskuksilla on siihen edelleen rajoitettu pääsy. Mutta molekyylipohjaisen luokittelun heterogeeninen hidas omaksuminen adjuvanttihoidon päätöksissä on havaittavissa. Molekyyliprofiilipohjainen luokittelu on osoittautunut ennusteellisesti arvokkaaksi keskiriskisissä, korkean keskitason riskin ja korkean riskin EC-potilaissa. Päivitetty FIGO 2023 -vaiheilu ehdottaa täydellistä molekyyliluokittelua kaikissa kohdunrungon syövissä, mikä tarjoaa paremman ymmärryksen EC:n biologisesta käyttäytymisestä.

Vaikka suosituksissa on nopeita muutoksia integroidun molekyyliriskiryhmäluokittelun perusteella, suurin osa EC:n hoidon tiedoista on peräisin Euroopasta ja USA:sta. Aasian alue koostuu erilaisista väestöistä erilaisilla sosioekonomisilla asemilla, vaihtelevalla pääsyllä lääketieteelliseen infrastruktuuriin ja molekyyliprofiloinnin saatavuudella. Tämä aiheuttaa heterogeenista kudosraportointia ja vaikuttaa hoitopäätöksiin ja tuleviin kliinisiin kokeisiin.

Rekisterin tavoitteena on paremmin ymmärtää histopatologisen, molekyylialatyyppien ja immunohistokemian saatavuutta Aasian instituuteissa ja sen vaikutusta adjuvanttihoidon päätöksiin.

Tammikuun 2021 ja joulukuun 2023 välillä arvioidut tai hoidetut potilaat ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen ja heidät sisällytetään tutkimukseen kelpoisuuskriteerien mukaisesti.

Kuvailevaa tilastotiedettä (keskiarvot, jakaumat) käytetään kuvailevaan analyysiin. Log-rank-testiä ja Coxin suhteellista riskiä käytetään tunnettujen ennustetekijöiden analysointiin.