Wpływ cech patologii molekularnej i klinicznych na wybór leczenia adjuwantowego w raku endometrium: rejestr azjatycki (IMPACTEndoAsia)

Rak endometrium (EC) jest drugim najczęstszym nowotworem ginekologicznym dotykającym kobiety na całym świecie. Według danych GLOBOCAN zapadalność wyniosła 382 069 przypadków przy śmiertelności 89 929 w 2018 roku, z czego Azja odpowiada za 40% nowych przypadków. Do 2040 roku globalna zapadalność ma wzrosnąć o ponad 50% według Międzynarodowej Agencji Badań nad Rakiem. Chociaż zapadalność jest wyższa w świecie zachodnim, w krajach o niskich i średnich dochodach obserwuje się stały trend wzrostowy. EC jest czwartą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu raka wśród kobiet o niskim statusie społeczno-ekonomicznym. 3-5% pacjentek ma dziedziczną mutację (naprawy niezgodności) i jest diagnozowanych z zespołem Lyncha, co również sugeruje nakładającą się predyspozycję genetyczną. Historycznie dwoista histopatologiczna klasyfikacja EC Bokhmana opierała się na biologicznym zachowaniu i rokowaniu guza. Typ I (60-70%) obejmował histologię endometrialną z 5-letnim całkowitym przeżyciem (OS) wynoszącym 83-88%. Pozostała histologia nieendometrioidalna została zaliczona do typu II (30%), który wiązał się z wyższym ryzykiem nawrotu i wykazywał 5-letnie OS w zakresie 54-64%. Ta klasyfikacja miała ograniczoną stratyfikację ryzyka, co prowadziło do błędu międzyobserwatorowego wynoszącego 60% i słabej powtarzalności wyników pacjentek w odniesieniu do podtypów patologicznych. Później dwustopniowe systemy oceny guza według zdefiniowanych kryteriów Międzynarodowej Federacji Ginekologii i Położnictwa (FIGO) połączyły EC stopnia 1 i 2 jako niskiego stopnia, a EC stopnia 3 jako wysokiego stopnia. W klasyfikacji uwzględniono również kilka innych cech wysokiego ryzyka, takich jak inwazja mięśniówki macicy (MI) przekraczająca 50%, znaczna inwazja przestrzeni naczyniowo-limfatycznej (LVSI), zajęcie węzłów chłonnych oraz wielkość guza większa niż 2 cm. Klasyfikacja prognostyczna oparta wyłącznie na cechach morfologicznych prowadzi do niedokładności w charakterystyce biologii guza, braku powtarzalności z powodu nakładania się cech kliniczno-genetycznych powodujących heterogeniczne grupy molekularne, heterogenicznych decyzji dotyczących leczenia uzupełniającego (z powodu zmienności patologicznej).

Ostatnie osiągnięcia w genetyce i charakterystyce molekularnej zintegrowały metody klasyfikacji, które obejmują profilowanie genomowe wraz z cechami histopatologicznymi. Molekularna klasyfikacja The Cancer Genome Atlas (TCGA) po raz pierwszy opisała cztery odrębne podgrupy oparte na cechach molekularnych, które oszacowały ryzyko nawrotu i przewidywały przeżycie w surowiczym i endometrialnym EC.

1. Ultrazmutowany polimerazą (mutacja w domenie egzonukleazy polimerazy DNA epsilon)
2. Hipermutowany z MSI/MMRd (utrata immunoreaktywności białka naprawy niezgodności)
3. Niska liczba kopii somatycznych z częstymi nieprawidłowościami szlaku sygnałowego PI3K i WNT (podobny do endometrialnego)
4. Wysoka liczba kopii somatycznych z częstymi wariantami patologicznymi w TP53 (podobny do surowiczego)

Ta klasyfikacja molekularna, zintegrowana ze standardową patologią, zapewniła stosunkowo wyraźniejsze rozróżnienie wyników.

Kluczowe obserwacje z badań klasyfikacji molekularnej, uwzględniających również wyniki kliniczne, były następujące:

1. Grupy z mutacją POLE wykazały konsekwentnie doskonałe wyniki i mogą odnieść korzyść z deeskalacji leczenia uzupełniającego. Jednak nie ma jeszcze prospektywnych wyników z badań randomizowanych.
2. Status MMR/MSI w przerzutowym EC może pomóc w wyborze pacjentek, które mogą odnieść korzyść z immunoterapii, działając jako biomarker predykcyjny odpowiedzi na immunoterapię. Grupa nierzerzutowego EC ma pośrednie rokowanie, ale wykazuje minimalne korzyści z chemioterapii i radioterapii uzupełniającej. Jest również używana jako test przesiewowy w kierunku LS (dziedziczny rak jelita grubego niezwiązany z polipowatością).
3. Grupy o niskiej liczbie kopii wykazują częstą mutację w genie CTNNB1. Ta grupa ma nadmierną ekspresję receptorów progesteronowych (PR).
4. Grupa o wysokiej liczbie kopii (surowiczy EC i wysokozróżnicowany endometrialny EC) ma częste mutacje p53 i słabe wyniki niezależne od stopnia zaawansowania z powodu wewnętrznej agresywnej biologii. Ta grupa wykazała większą korzyść z chemioterapii uzupełniającej. Poprawę wyników zaobserwowano, gdy do chemioterapii dodano bewacyzumab. Ta grupa ma również niski poziom receptorów estrogenowych (ER/PR).

Aby dalej uprościć i zmniejszyć koszty diagnostyki podgrup molekularnych, badanie ProMisE wykorzystało markery zastępcze do klasyfikacji EC na cztery podgrupy: POLEmut, MMR-d, p53wt i p53abn. Grupa p53wt nie zawiera mutacji POLE/MMR-d/p53, dlatego jest również określana jako „Brak specyficznego profilu molekularnego (NSMP)”. Cząsteczka adhezji komórek nerwowych L1 (L1-CAM) jest niezależnym markerem prognostycznym, ponieważ jej zwiększona ekspresja wiąże się z przejściem nabłonkowo-mezenchymalnym (EMT), migracją komórek, inwazją komórek, a więc jej obecność pomaga w selekcji pacjentek do agresywnych terapii ze względu na ich agresywną biologię.

Z ostatnią aktualizacją wytycznych ESGO/ESTRO/ESP w 2021 roku nastąpiła zmiana paradygmatu z zintegrowaną stratyfikacją grup ryzyka prognostycznego pacjentek z EC, która wskazuje optymalne postępowanie, obejmujące zalecenia dotyczące chirurgii, leczenia uzupełniającego i nadzoru. Zaleca również opcje leczenia, gdy klasyfikacja molekularna nie jest dostępna, ponieważ do dziś wiele ośrodków ma do niej ograniczony dostęp. Jednak obserwuje się heterogeniczną, powolną adaptację klasyfikacji opartej na molekularnej w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia uzupełniającego. Klasyfikacja oparta na profilu molekularnym wykazała wartość prognostyczną u pacjentek z EC o pośrednim, wysokim pośrednim i wysokim ryzyku. Zaktualizowane stadium FIGO 2023 sugeruje kompletną klasyfikację molekularną we wszystkich rakach endometrium, co zapewnia lepsze zrozumienie zachowań biologicznych w EC.

Podczas gdy następują szybkie zmiany w zaleceniach opartych na zintegrowanej stratyfikacji grup ryzyka molekularnego, większość danych dotyczących leczenia EC pochodzi z Europy i USA. Region azjatycki składa się z różnych populacji o różnym statusie społeczno-ekonomicznym, zróżnicowanym dostępie do infrastruktury medycznej i dostępności profilowania molekularnego. Powoduje to heterogeniczne raportowanie tkanek i wpływa na decyzje terapeutyczne oraz przyszłe badania kliniczne.

Celem rejestru jest lepsze zrozumienie dostępności histopatologii, podtypów molekularnych i immunohistochemii w instytutach azjatyckich oraz ich wpływu na decyzje dotyczące leczenia uzupełniającego.

Pacjentki ocenione lub leczone między styczniem 2021 a grudniem 2023 roku będą kwalifikować się do udziału w badaniu i zostaną włączone do badania zgodnie z kryteriami kwalifikowalności.

Do analizy opisowej zostaną użyte statystyki opisowe (średnie, rozkłady). Do analizy znanych czynników prognostycznych zostaną użyte test log-rank i model proporcjonalnego hazardu Coxa.