Einfluss molekularpathologischer und klinischer Merkmale auf die Auswahl der adjuvanten Therapie beim Endometriumkarzinom: Asiatisches Register (IMPACTEndoAsia)

Endometriumkarzinom (EC) ist die zweithäufigste gynäkologische Krebserkrankung, die Frauen weltweit betrifft. Laut GLOBOCAN-Daten lag die Inzidenz im Jahr 2018 bei 382.069 mit einer Mortalität von 89.929, wobei Asien 40% der Neuerkrankungen ausmacht. Bis 2040 wird laut der Internationalen Agentur für Krebsforschung die weltweite Inzidenz um mehr als 50% ansteigen. Obwohl die Inzidenz in der westlichen Welt höher ist, zeigt sich in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen ein anhaltender Anstieg. EC ist die vierthäufigste Ursache für Krebstod bei Frauen mit niedrigem sozioökonomischem Status. 3-5% der Patienten haben eine erbliche (Mismatch-Repair-)Mutation und erhalten die Diagnose Lynch-Syndrom, was ebenfalls auf eine überlappende genetische Prädisposition hindeutet. Historisch basierte Bokhmans dualistische histopathologische EC-Klassifikation auf dem biologischen Verhalten und der Prognose des Tumors. Typ I (60-70%) umfasste endometrioide Histologie mit einem 5-Jahres-Gesamtüberleben (OS) von 83-88%. Die restliche nicht-endometrioide Histologie wurde in Typ II (30%) eingeschlossen, der mit einem höheren Rückfallrisiko verbunden war und ein 5-Jahres-OS von 54-64% zeigte. Diese Klassifikation hatte eine begrenzte Risikostratifizierung, was zu einer Interobserver-Fehlerrate von 60% und einer schlechten Reproduzierbarkeit der Patientenergebnisse bei Bezugnahme auf pathologische Subtypen führte. Später definierte das zweistufige Tumorgradierungssystem gemäß der Internationalen Föderation für Gynäkologie und Geburtshilfe (FIGO) Kriterien, die Grad 1 und 2 EC als niedriggradig und Grad 3 EC als hochgradig kombinierten. Mehrere andere Hochrisikomerkmale wie eine Myometriuminvasion (MI) von mehr als 50%, eine ausgeprägte lymphovaskuläre Rauminvasion (LVSI), Lymphknotenbeteiligung und eine Tumorgröße von mehr als 2 cm wurden ebenfalls in die Klassifikation einbezogen. Eine prognostische Klassifikation basierend allein auf morphologischen Merkmalen führt zu Ungenauigkeiten in der Charakterisierung der Tumorbiologie, Nicht-Reproduzierbarkeit aufgrund der Überlappung klinisch-genetischer Merkmale, die heterogene molekulare Gruppen verursachen, und heterogenen adjuvanten Therapieentscheidungen (aufgrund von Pathologievariationen).

In jüngerer Zeit haben Entwicklungen in Genetik und molekularer Charakterisierung Klassifikationsmethoden integriert, die genomisches Profiling zusammen mit histopathologischen Merkmalen umfassen. Die molekulare Klassifikation des Cancer Genome Atlas (TCGA) beschrieb erstmals vier verschiedene Subgruppen basierend auf molekularen Merkmalen, die das Rückfallrisiko schätzten und das Überleben bei serösen und endometrioiden EC vorhersagten.

1. Pole ultramutiert (Mutation in der Exonuklease-Domäne der DNA-Polymerase Epsilon)
2. Hypermutiert mit MSI/MMRd (Verlust der Mismatch-Repair-Protein-Immunreaktivität)
3. Somatische Kopienzahl niedrig mit häufigen PI3K- und WNT-Signalweg-Anomalien (endometrioid-ähnlich)
4. Somatische Kopienzahl hoch mit häufigen pathologischen Varianten in TP53 (serös-ähnlich)

Diese molekulare Klassifikation bot, wenn sie mit Standard-Pathologie integriert wurde, eine relativ klarere Unterscheidung der Ergebnisse.

Wichtige Beobachtungen aus molekularen Klassifikationsstudien, die auch klinische Ergebnisse untersuchten, waren wie folgt:

1. POLE-Mutationsgruppen haben durchweg exzellente Ergebnisse gezeigt und könnten von einer Deeskalation der adjuvanten Therapie profitieren. Allerdings liegen noch keine prospektiven Ergebnisse aus randomisierten Studien vor.
2. Der MMR/MSI-Status bei metastasiertem EC kann die Auswahl von Patienten leiten, die von Immuntherapie profitieren können, und wirkt somit als prädiktiver Biomarker für das Ansprechen auf Immuntherapie. Die nicht-metastasierte EC-Gruppe hat eine intermediäre Prognose, zeigt aber minimalen Nutzen durch adjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie. Sie wird auch als Screening-Test für LS (hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom) verwendet.
3. Kopienzahl-niedrig-Gruppen zeigen eine häufige Mutation im CTNNB1-Gen. Diese Gruppe hat eine Überexpression von Progesteronrezeptoren (PR).
4. Kopienzahl-hoch (Seröses EC und hochgradiges endometrioides EC) hat häufige p53-Mutationen und schlechte Ergebnisse, die stadienunabhängig aufgrund intrinsisch aggressiver Biologie sind. Diese Gruppe zeigte größeren Nutzen durch adjuvante Chemotherapie. Verbesserte Ergebnisse wurden beobachtet, wenn Bevacizumab zusammen mit Chemotherapie hinzugefügt wurde. Diese Gruppe hat auch niedrige Östrogenrezeptor- (ER/PR) Spiegel.

Um weiter zu vereinfachen und auch die Kosten der diagnostischen Testung molekularer Subgruppen zu senken, verwendete die ProMisE-Studie Surrogatmarker, um EC in vier Subgruppen zu klassifizieren: POLEmut, MMR-d, p53wt und p53abn. Die p53wt-Gruppe weist keine POLE/MMR-d/p53-Mutation auf, wird daher auch als 'Kein spezifisches molekulares Profil (NSMP)' bezeichnet. Das L1 neuronale Zelladhäsionsmolekül (L1-CAM) ist ein unabhängiger prognostischer Marker, da seine Hochregulierung mit dem epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), Zellmigration und Zellinvasion assoziiert ist, und seine Anwesenheit leitet daher die Patientenauswahl für aggressive Therapien aufgrund ihrer aggressiven Biologie.

Mit der kürzlichen ESGO/ESTRO/ESP-Leitlinienaktualisierung 2021 gibt es einen Paradigmenwechsel mit integrierter prognostischer Risikogruppen-Stratifizierung von EC-Patienten, die bezüglich des optimalen Managements leitet, das Chirurgie, adjuvante Therapie und Überwachungsempfehlungen umfasst. Sie empfiehlt auch Behandlungsoptionen, wenn molekulare Klassifikation nicht verfügbar ist, da bis heute viele Zentren nur begrenzten Zugang dazu haben. Aber es gibt eine heterogene langsame Anpassung der molekularbasierten Klassifikation bei adjuvanten Therapieentscheidungen. Molekularprofil-basierte Klassifikation hat sich prognostisch wertvoll bei intermediären, hoch-intermediären und Hochrisiko-EC-Patienten erwiesen. Die aktualisierte FIGO-2023-Stadieneinteilung schlägt eine vollständige molekulare Klassifikation bei allen Endometriumkarzinomen vor, die ein besseres Verständnis der biologischen Verhaltensweisen bei EC bietet.

Während es rasche Übergänge in Empfehlungen basierend auf integrierter molekularer Risikogruppen-Stratifizierung gibt, stammen die meisten Daten zum EC-Management aus Europa und den USA. Die asiatische Region besteht aus verschiedenen Bevölkerungen mit unterschiedlichem sozioökonomischem Status, variablem Zugang zu medizinischen Infrastruktureinrichtungen und Verfügbarkeit von molekularem Profiling. Dies führt zu heterogenem Gewebebefund und beeinflusst Therapieentscheidungen und zukünftige klinische Studien.

Ziel des Registers ist es, die Verfügbarkeit von histopathologischer, molekularer Subtypisierung und Immunhistochemie in asiatischen Instituten und deren Einfluss auf adjuvante Therapieentscheidungen besser zu verstehen.

Patienten, die zwischen Januar 2021 und Dezember 2023 untersucht oder behandelt wurden, sind für die Studienteilnahme berechtigt und werden gemäß den Einschlusskriterien in die Studie aufgenommen.

Deskriptive Statistik (Mittelwerte, Verteilungen) wird für die deskriptive Analyse verwendet. Log-Rank-Test und Cox-Proportional-Hazards-Modell werden für die Analyse bekannter prognostischer Faktoren verwendet.