Impatto delle Caratteristiche Patologiche Molecolari e Cliniche per la Selezione del Trattamento Adiuvante nel Carcinoma Endometriale: Registro Asiatico (IMPACTEndoAsia)

Il carcinoma endometriale (CE) è la seconda neoplasia ginecologica maligna più comune che colpisce le donne in tutto il mondo. Secondo i dati GLOBOCAN, l'incidenza è stata di 382.069 casi con una mortalità di 89.929 nel 2018, di cui l'Asia rappresenta il 40% dei nuovi casi. Entro il 2040, si prevede che l'incidenza globale aumenterà di oltre il 50% secondo l'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro. Sebbene l'incidenza sia più alta nel mondo occidentale, si osserva una tendenza in aumento persistente nei paesi a basso e medio reddito. Il CE è la quarta causa più comune di morte per cancro tra le donne di basso status socioeconomico. Il 3-5% dei pazienti presenta una mutazione ereditaria (difetto di riparazione delle discordanze) ed è diagnosticato con la sindrome di Lynch, suggerendo anche una predisposizione genetica sovrapposta. Storicamente, la classificazione istopatologica dualistica di Bokhman per il CE si basava sul comportamento biologico del tumore e sulla prognosi. Il Tipo I (60-70%) includeva l'istologia endometrioide con una sopravvivenza globale (OS) a 5 anni dell'83-88%. Il resto dell'istologia non endometrioide era incluso nel Tipo II (30%), associato a un rischio più elevato di recidiva e con una OS a 5 anni del 54-64%. Questa classificazione aveva una stratificazione del rischio limitata, che portava a un errore inter-osservatore del 60% e a una scarsa riproducibilità degli esiti dei pazienti quando si faceva riferimento ai sottotipi patologici. Successivamente, i sistemi di classificazione a due livelli secondo i criteri definiti dalla Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) hanno combinato il CE di Grado 1 e 2 come basso grado e il CE di Grado 3 come alto grado. Altre caratteristiche di alto rischio, come l'invasione miometriale (MI) superiore al 50%, una sostanziale invasione dello spazio vascolare linfatico (LVSI), il coinvolgimento dei linfonodi e una dimensione del tumore superiore a 2 cm, sono state anch'esse considerate nella classificazione. La classificazione prognostica basata esclusivamente su caratteristiche morfologiche porta a inesattezze nella caratterizzazione della biologia del tumore, a non riproducibilità a causa della sovrapposizione di caratteristiche clinico-genetiche che causano gruppi molecolari eterogenei, e a decisioni eterogenee sul trattamento adiuvante (dovute a variazioni patologiche).

Più recentemente, gli sviluppi nella genetica e nella caratterizzazione molecolare hanno integrato metodi di classificazione, che includono il profilo genomico insieme alle caratteristiche istopatologiche. La classificazione molecolare del Cancer Genome Atlas (TCGA) ha descritto per la prima volta quattro sottogruppi distinti basati su caratteristiche molecolari, che stimano il rischio di recidiva e predicono la sopravvivenza nel CE sieroso e endometrioide.

1. Ultramutato POLE (mutazione nel dominio esonucleasico della DNA polimerasi epsilon)
2. Ipermutato con MSI/MMRd (perdita dell'immunoreattività delle proteine di riparazione delle discordanze)
3. Basso numero di copie somatiche con frequente anomalia della segnalazione PI3K e WNT (simile all'endometrioide)
4. Alto numero di copie somatiche con frequenti varianti patologiche in TP53 (simile al sieroso)

Questa classificazione molecolare, integrata con la patologia standard, ha fornito una distinzione relativamente più chiara degli esiti.

Le osservazioni chiave degli studi di classificazione molecolare che hanno esaminato anche gli esiti clinici sono state le seguenti:

1. I gruppi con mutazione POLE hanno mostrato esiti costantemente eccellenti e potrebbero beneficiare di una de-intensificazione della terapia adiuvante. Tuttavia, non sono ancora disponibili risultati prospettici da studi randomizzati.
2. Lo stato MMR/MSI nel CE metastatico può guidare la selezione di pazienti che possono beneficiare dell'immunoterapia, agendo quindi come biomarcatore predittivo di risposta all'immunoterapia. Il gruppo di CE non metastatico ha una prognosi intermedia ma mostra un beneficio minimo con chemioterapia e radioterapia adiuvanti. Viene anche utilizzato come test di screening per la LS (carcinoma ereditario del colon-retto non poliposico).
3. I gruppi con basso numero di copie mostrano una mutazione frequente nel gene CTNNB1. Questo gruppo presenta una sovraespressione dei recettori del progesterone (PR).
4. Il gruppo con alto numero di copie (CE sieroso e CE endometrioide di alto grado) presenta frequenti mutazioni p53 e esiti scarsi indipendenti dallo stadio a causa di una biologia intrinsecamente aggressiva. Questo gruppo ha mostrato un maggiore beneficio con la chemioterapia adiuvante. Sono stati osservati esiti migliorati quando il bevacizumab è stato aggiunto alla chemioterapia. Questo gruppo ha anche bassi livelli di recettori degli estrogeni (ER/PR).

Per semplificare ulteriormente e ridurre il costo dei test diagnostici per i sottogruppi molecolari, lo studio ProMisE ha utilizzato marcatori surrogati per classificare il CE in quattro sottogruppi: POLEmut, MMR-d, p53wt e p53abn. Il gruppo p53wt non ospita mutazioni POLE/MMR-d/p53, quindi è anche definito 'Nessun Profilo Molecolare Specifico (NSMP)'. La molecola di adesione cellulare neuronale L1 (L1-CAM) è un marcatore prognostico indipendente, poiché la sua upregolazione è associata alla transizione epitelio-mesenchimale (EMT), alla migrazione cellulare e all'invasione cellulare, quindi la sua presenza guida nella selezione dei pazienti per terapie aggressive a causa della loro biologia aggressiva.

Con il recente aggiornamento delle linee guida ESGO/ESTRO/ESP nel 2021, c'è un cambio di paradigma con una stratificazione integrata del gruppo di rischio prognostico per i pazienti con CE, che guida la gestione ottimale, inclusi la chirurgia, la terapia adiuvante e le raccomandazioni di sorveglianza. Raccomanda anche opzioni di trattamento quando la classificazione molecolare non è disponibile, poiché fino ad oggi molti centri hanno un accesso limitato ad essa. Tuttavia, c'è un adattamento eterogeneo e lento della classificazione basata sulla molecolare nel prendere decisioni sul trattamento adiuvante. La classificazione basata sul profilo molecolare ha dimostrato di essere di valore prognostico nei pazienti con CE a rischio intermedio, alto-intermedio e alto. La stadiazione FIGO 2023 aggiornata suggerisce una classificazione molecolare completa in tutti i carcinomi endometriali, che fornisce una migliore comprensione dei comportamenti biologici nel CE.

Sebbene ci siano rapide transizioni nelle raccomandazioni basate sulla stratificazione integrata del gruppo di rischio molecolare, la maggior parte dei dati sulla gestione del CE proviene dall'Europa e dagli USA. La regione asiatica comprende popolazioni diverse con status socioeconomici differenti, accesso variabile alle infrastrutture mediche e disponibilità di profilazione molecolare. Ciò causa una segnalazione tissutale eterogenea e influisce sulle decisioni terapeutiche e sui futuri studi clinici.

L'obiettivo del registro è comprendere meglio la disponibilità di sottotipizzazione istopatologica, molecolare e immunochimica negli Istituti asiatici e il suo impatto sulle decisioni di trattamento adiuvante.

I pazienti valutati o trattati tra gennaio 2021 e dicembre 2023 saranno idonei a partecipare allo studio e saranno inclusi nello studio secondo i criteri di idoneità.

Statistiche descrittive (medie, distribuzioni) saranno utilizzate per l'analisi descrittiva. Il test log-rank e il modello dei rischi proporzionali di Cox saranno utilizzati per l'analisi dei fattori prognostici noti.