Impacto das Características Patológicas Moleculares e Clínicas para a Seleção de Tratamento Adjuvante no Cancro do Endométrio: Registo Asiático (IMPACTEndoAsia)

O cancro do endométrio (CE) é a segunda neoplasia ginecológica mais comum que afeta mulheres em todo o mundo. De acordo com os dados do GLOBOCAN, a incidência foi de 382.069 com uma mortalidade de 89.929 em 2018, dos quais a Ásia representa 40% dos novos casos. Até 2040, prevê-se que a incidência global aumente mais de 50%, de acordo com a Agência Internacional para a Investigação sobre o Cancro. Embora a incidência seja maior no mundo ocidental, há uma tendência crescente persistente nos países de baixo e médio rendimento. O CE é a quarta causa mais comum de morte por cancro entre mulheres de baixo estatuto socioeconómico. 3-5% dos pacientes têm mutação herdada (reparação de erros de emparelhamento) e são diagnosticados com síndrome de Lynch, o que também sugere uma predisposição genética sobreposta. Historicamente, a classificação histopatológica dualista de Bokhman para o CE baseava-se no comportamento biológico do tumor e no prognóstico. O Tipo I (60-70%) incluía histologia endometrioide com uma sobrevivência global (SG) a 5 anos de 83-88%. O restante da histologia não endometrioide foi incluída no Tipo II (30%), que estava associado a um maior risco de recidiva e apresentava uma SG a 5 anos de 54-64%. Esta classificação tinha uma estratificação de risco limitada, o que levou a um erro interobservador de 60% e a uma fraca reprodutibilidade dos resultados dos pacientes quando referenciados a subtipos patológicos. Posteriormente, sistemas de classificação de tumores de dois níveis, de acordo com os critérios definidos pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), combinaram o CE Grau 1 e 2 como baixo grau e o CE Grau 3 como alto grau. Várias outras características de alto risco, como invasão do miométrio (IM) superior a 50%, invasão substancial do espaço vascular linfático (IVL), envolvimento dos gânglios linfáticos e tamanho do tumor superior a 2 cm, também foram consideradas na classificação. A classificação prognóstica baseada apenas em características morfológicas leva a imprecisões na caracterização da biologia do tumor, não reprodutibilidade devido à sobreposição de características clínico-genéticas que causam grupos moleculares heterogéneos, e decisões de tratamento adjuvante heterogéneas (devido à variação patológica).

Mais recentemente, desenvolvimentos na genética e caracterização molecular integraram métodos de classificação, que incluem perfis genómicos juntamente com características histopatológicas. A classificação molecular do Cancer Genome Atlas (TCGA) descreveu pela primeira vez quatro subgrupos distintos baseados em características moleculares que estimaram o risco de recidiva e previram a sobrevivência no CE seroso e endometrioide.

1. Ultramutado POLE (mutação no domínio exonuclease da DNA polimerase épsilon)
2. Hipermutado com MSI/MMRd (perda da imunorreatividade da proteína de reparação de erros de emparelhamento)
3. Número de cópias somático baixo com frequente anormalidade na sinalização PI3K e WNT (semelhante ao endometrioide)
4. Número de cópias somático alto com variantes patológicas frequentes em TP53 (semelhante ao seroso)

Esta classificação molecular, quando integrada com a patologia padrão, proporcionou uma distinção relativamente mais clara dos resultados.

Observações-chave de estudos de classificação molecular que também analisaram os resultados clínicos foram as seguintes:

1. Grupos com mutação POLE mostraram consistentemente excelentes resultados e podem beneficiar da desescalada da terapia adjuvante. No entanto, ainda não há resultados prospectivos de ensaios randomizados disponíveis.
2. O estado MMR/MSI no CE metastático pode orientar a seleção de pacientes que podem beneficiar da imunoterapia, atuando assim como um biomarcador preditivo de resposta à imunoterapia. O grupo de CE não metastático tem um prognóstico intermédio, mas mostra benefício mínimo com quimioterapia e radioterapia adjuvantes. Também é usado como teste de rastreio para LS (cancro colorretal hereditário não poliposo).
3. Grupos com número de cópias baixo mostram uma mutação frequente no gene CTNNB1. Este grupo tem sobreexpressão de recetores de progesterona (PR).
4. Grupos com número de cópias alto (CE seroso e CE endometrioide de alto grau) têm mutações frequentes em p53 e maus resultados independentes do estádio devido à biologia agressiva intrínseca. Este grupo mostrou maior benefício com quimioterapia adjuvante. Melhores resultados foram observados quando o bevacizumab foi adicionado juntamente com quimioterapia. Este grupo também tem baixos níveis de recetores de estrogénio (ER/PR).

Para simplificar ainda mais e também para diminuir o custo dos testes de diagnóstico dos subgrupos moleculares, o estudo ProMisE usou marcadores substitutos para classificar o CE em quatro subgrupos: POLEmut, MMR-d, p53wt e p53abn. O grupo p53wt não possui mutação POLE/MMR-d/p53, por isso também é denominado 'Sem Perfil Molecular Específico (NSMP)'. A molécula de adesão celular neuronal L1 (L1-CAM) é um marcador prognóstico independente, pois a sua regulação positiva está associada à transição epitelial-mesenquimatosa (TEM), migração celular e invasão celular, e assim a sua presença orienta na seleção de pacientes para terapias agressivas devido à sua biologia agressiva.

Com a recente atualização das diretrizes ESGO/ESTRO/ESP em 2021, há uma mudança de paradigma com a estratificação do grupo de risco prognóstico integrado de pacientes com CE, que orienta quanto à gestão ideal, incluindo cirurgia, terapia adjuvante e recomendações de vigilância. Também recomenda opções de tratamento quando a classificação molecular não está disponível, pois até hoje muitos centros têm acesso limitado a ela. Mas há uma adaptação heterogénea e lenta da classificação baseada em moléculas na tomada de decisões de tratamento adjuvante. A classificação baseada em perfis moleculares demonstrou ser valiosa prognosticamente em pacientes com CE de risco Intermédio, Alto Intermédio e Alto. A nova estadiamento FIGO 2023 sugere a classificação molecular completa em todos os cancros do endométrio, o que proporciona uma melhor compreensão dos comportamentos biológicos no CE.

Embora haja transições rápidas nas recomendações baseadas na estratificação do grupo de risco molecular integrado, a maioria dos dados sobre a gestão do CE origina-se da Europa e dos EUA. A região asiática consiste em diferentes populações com diferentes estatutos socioeconómicos, acesso variado a infraestruturas médicas e disponibilidade de perfis moleculares. Isto causa relatórios de tecidos heterogéneos e impacta decisões de tratamento e futuros ensaios clínicos.

O objetivo do registo é compreender melhor a disponibilidade da subcategorização histopatológica, molecular e imuno-histoquímica em instituições asiáticas e o seu impacto nas decisões de tratamento adjuvante.

Pacientes avaliados ou tratados entre janeiro de 2021 e dezembro de 2023 serão elegíveis para participação no estudo e serão incluídos no estudo de acordo com os critérios de elegibilidade.

Estatísticas descritivas (médias, distribuições) serão usadas para análise descritiva. O teste de log-rank e o modelo de riscos proporcionais de Cox serão usados para análise de fatores prognósticos conhecidos.