Indflydelse af Molekylære Patologiske og Kliniske Funktioner for Valg af Adjuvant Behandling i Endometriecancer: Asiatisk Register (IMPACTEndoAsia)

Endometriecancer (EC) er den næstmest almindelige gynækologiske malignitet, der rammer kvinder på verdensplan. Ifølge GLOBOCAN-data var incidensen 382.069 med en dødelighed på 89.929 i 2018, hvoraf Asien står for 40% af de nye tilfælde. Ifølge International Agency for Research on Cancer forudsiges den globale incidens at stige med mere end 50% inden 2040. Selvom incidensen er højere i den vestlige verden, er der en vedvarende stigende tendens i lav- og mellemindkomstlande. EC er den fjerde hyppigste årsag til kræftdød blandt kvinder med lav socioøkonomisk status. 3-5% af patienterne har en arvelig (Mismatch repair) mutation og diagnosticeres med Lynch-syndrom, hvilket også tyder på en overlappende genetisk prædisposition. Historisk set var Bokhmans dualistiske EC histopatologiske klassifikation baseret på tumorens biologiske adfærd og prognose. Type I (60-70%) inkluderede endometrioide histologi med en 5-års overlevelse (OS) på 83-88%. Resten af den ikke-endometrioide histologi blev inkluderet i Type II (30%), som var forbundet med en højere risiko for recidiv og viste en 5-års OS på 54-64%. Denne klassifikation havde begrænset risikostratificering, hvilket førte til en interobservatørfejl på 60% og dårlig reproducerbarhed af patientresultater, når der henvises til patologiske undertyper. Senere definerede totrins tumor graderingssystemer i henhold til International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) kriterier Grade 1 og 2 EC som lavgradet og Grade 3 EC som højgradet. Flere andre højrisikofunktioner som myometrial invasion (MI) på mere end 50%, betydelig lymfevaskulær ruminvasion (LVSI), lymfeknudeinvolvering og tumorstørrelse på mere end 2 cm blev også overvejet i klassifikationen. Prognostisk klassifikation baseret udelukkende på morfologiske egenskaber fører til unøjagtigheder i tumorbiologi karakterisering, manglende reproducerbarhed på grund af overlapning af klinisk-genetiske karakteristika, der forårsager heterogene molekylære grupper, heterogene adjuvante behandlingsbeslutninger (på grund af patologivariation).

Nyere udviklinger inden for genetik og molekylær karakterisering har integreret klassifikationsmetoder, som inkluderer genomisk profilering sammen med histopatologiske egenskaber. The Cancer Genome Atlas (TCGA) molekylære klassifikation beskrev først fire distinkte undergrupper baseret på molekylære egenskaber, som estimerede recidivrisikoen og forudsagde overlevelsen i serøs og endometrioide EC.

1. Pole ultramuteret (mutation i exonuklease-domænet af DNA-polymerase epsilon)
2. Hypermuteret med MSI/MMRd (tab af Mismatch Repair protein immunoreaktivitet)
3. Somatsk kopital-lavere med hyppig PI3K og WNT signalabnormalitet (endometrioide-lignende)
4. Somatsk kopital-højere med hyppige patologiske varianter i TP53 (serøs-lignende)

Denne molekylære klassifikation, når den integreres med standard patologi, gav en relativt klarere skelnen af udfald.

Nøgleobservationer fra molekylære klassifikationsstudier, der også undersøgte kliniske udfald, var som følger:

1. POLE-mutationsgrupper har vist konsekvent fremragende udfald og kan drage fordel af nedtrappning af adjuvans terapi. Dog er der endnu ingen prospektive resultater fra randomiserede forsøg tilgængelige.
2. MMR/MSI-status i metastatisk EC kan vejlede i udvælgelsen af patienter, der kan drage fordel af immunterapi, og fungerer således som en prædiktiv biomarkør for respons på immunterapi. Den ikke-metastatiske EC-gruppe har en mellemliggende prognose, men viser minimal fordel med adjuvans kemoterapi og strålebehandling. Den bruges også som et screeningtest for LS (arvelig ikke-polyposisk tyktarmskræft).
3. Kopital-lavere grupper viser en hyppig mutation i CTNNB1-genet. Denne gruppe har overekspression af progesteronreceptorer (PR).
4. Kopital-højere (Serøs EC og højgradet endometrioide EC) har hyppige p53-mutationer og dårlige udfald, der er stadieuafhængige på grund af iboende aggressiv biologi. Denne gruppe viste større fordel med adjuvans kemoterapi. Forbedrede udfald er blevet observeret, når bevacizumab blev tilføjet sammen med kemoterapi. Denne gruppe har også lave østrogenreceptor (ER/PR) niveauer.

For yderligere at forenkle og også for at reducere omkostningerne ved diagnostisk testning af molekylære undergrupper, brugte ProMisE-studiet surrogatmarkører til at klassificere EC i fire undergrupper: POLEmut, MMR-d, p53wt og p53abn. P53wt-gruppen har ikke POLE/MMR-d/p53-mutation, så den kaldes også 'No Specific Molecular Profile (NSMP)'. L1-neuronalt celleadhesionsmolekyle (L1-CAM) er en uafhængig prognostisk markør, da dens opregulering er forbundet med epitel til mesenkym overgang (EMT), cellemigration, celleinvasion, og dens tilstedeværelse vejleder således i patientudvælgelse for aggressive terapier på grund af deres aggressive biologi.

Med den seneste ESGO/ESTRO/ESP retningslinjeopdatering i 2021 er der et paradigmeskifte med integreret prognostisk risikogruppestratificering af EC-patienter, som vejleder omkring den optimale behandling, herunder kirurgi, adjuvans terapi og overvågningsanbefalinger. Den anbefaler også behandlingsmuligheder, når molekylær klassifikation ikke er tilgængelig, da mange centre i dag har begrænset adgang til det. Men der er en heterogen langsom tilpasning af molekylærbaseret klassifikation i beslutninger om adjuvans behandling. Molekylærprofilbaseret klassifikation har vist sig prognostisk værdifuld i mellemrisiko, høj mellemrisiko og højrisiko EC-patienter. Den opdaterede FIGO 2023 stadieinddeling foreslår fuldstændig molekylær klassifikation i alle endometriecancer, hvilket giver en bedre forståelse af biologiske adfærdsmønstre i EC.

Mens der er hurtige overgange i anbefalinger baseret på integreret molekylær risikogruppestratificering, stammer det meste af data om EC-behandling fra Europa og USA. Asiatisk region består af forskellige befolkningsgrupper med forskellige socioøkonomiske status, varierende adgang til medicinske infrastrukturfaciliteter og tilgængelighed af molekylær profilering. Dette forårsager heterogen vævsrapportering og påvirker behandlingsbeslutninger og fremtidige kliniske forsøg.

Formålet med registret er at få en bedre forståelse af tilgængeligheden af histopatologisk, molekylær subtypering og immunhistokemi i asiatiske institutter og dens indvirkning på adjuvante behandlingsbeslutninger.

Patienter evalueret eller behandlet mellem januar 2021 og december 2023 vil være berettiget til studie deltagelse og vil blive inkluderet i studiet i henhold til berettigelseskriterier.

Beskrivende statistik (middelværdier, fordeling) vil blive brugt til beskrivende analyse. Log-rank test og cox-proportional hazard vil blive brugt til analyse af kendte prognostiske faktorer.