Charakterizace přirozeného průběhu syndromu mikroduplikace 7q11.23 (HINADU7)

Syndrom duplikace 7q11.23 (syndrom 7q duplikace/7DUP) je způsoben mikroduplikací chromozomální oblasti 7q11.23, která zahrnuje 26-28 genů, včetně genu GTF2I. Tento syndrom, často považovaný za „zrcadlový“ fenotyp Williamsova-Beurenovova syndromu (WBS), se vyznačuje širokou škálou neurovývojových poruch, včetně neurovývojové poruchy (NDD), poruch autistického spektra (ASD), selektivního mutismu, mírných dysmorfií a dilatace aorty. Jedním z klíčových klinických rysů 7DUP je narušení socializace, jehož závažnost se u jednotlivců liší.

Gen GTF2I, identifikovaný jako klíčový v patogenezi WBS i 7DUP, vykazuje opačné expresní vzorce u obou syndromů – sníženou expresi u WBS a nadměrnou expresi u 7DUP. Dysregulace tohoto genu u 7DUP hraje zásadní roli v patogenezi přidružené NDD a sociálních deficitů. Navzdory pokrokům v charakterizaci genetických základů 7DUP stále existuje kritická mezera v pochopení vývojové trajektorie narušení socializace u postižených jedinců, zejména během jejich přechodu různými vývojovými fázemi od raného dětství do dospělosti.

Nedávné pokroky ve studiu neuronálních modelů odvozených z indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC) a mozkových organoidů osvětlily molekulární mechanismy vedoucí k NDD souvisejícím s 7DUP. Inhibitory histondeacetyláz (HDAC inhibitory), které se široce používají v onkologii, vykázaly slibné předběžné výsledky při snižování abnormální exprese GTF2I v glutamátergních neuronech diferencovaných z iPSC odvozených od pacientů s 7DUP. Preklinické studie na myších modelech dále prokázaly, že tyto léky mohou zmírnit deficity socializace, což zdůrazňuje jejich terapeutický potenciál při řešení klíčových neurovývojových výzev u 7DUP.

Navzdory těmto pokrokům však žádné longitudinální klinické studie necharakterizovaly vývojovou trajektorii narušení socializace u pacientů s 7DUP. Pochopení této trajektorie je klíčové, protože může informovat o načasování a potenciálním dopadu terapeutických intervencí, jako jsou HDAC inhibitory. Vzhledem ke složitosti a variabilitě fenotypu 7DUP je komplexní klinická charakterizace narušení socializace v průběhu života nezbytná pro zlepšení diagnostické přesnosti, optimalizaci intervenčních strategií a v konečném důsledku zlepšení výsledků pacientů.

Cílem tohoto výzkumu je charakterizovat vývojovou trajektorii narušení socializace u pacientů s 7DUP od raného dětství až po dospělost. Identifikací vzorců obtíží v socializaci tato inovativní studie umožní efektivně připravit budoucí terapeutické studie specifikací fenotypu pacientů a stanovením nejrelevantnějších výstupních měření, s přihlédnutím na jedné straně k jejich neurovývojovému postižení a na druhé straně k typu experimentálního designu, který má být použit v kontextu vzácných onemocnění.