Caractérisation de l'histoire naturelle du syndrome de microduplication 7q11.23 (HINADU7)

Le syndrome de duplication 7q11.23 (syndrome 7DUP) est causé par une microduplication de la région chromosomique 7q11.23, englobant 26 à 28 gènes, y compris le gène GTF2I. Ce syndrome, souvent considéré comme un phénotype "miroir" du syndrome de Williams-Beuren (WBS), se caractérise par un large éventail de troubles neurodéveloppementaux, notamment un trouble neurodéveloppemental (TND), des troubles du spectre autistique (TSA), un mutisme sélectif, des traits dysmorphiques légers et une dilatation aortique. Notamment, l'une des caractéristiques cliniques centrales du 7DUP est l'altération de la socialisation, dont la sévérité varie selon les individus.

Le gène GTF2I, identifié comme critique dans la pathogenèse du WBS et du 7DUP, présente des profils d'expression opposés dans les deux syndromes, avec une expression réduite dans le WBS et une surexpression dans le 7DUP. La dysrégulation de ce gène dans le 7DUP joue un rôle pivot dans la pathogenèse du TND associé et des déficits sociaux. Malgré les progrès dans la caractérisation des bases génétiques du 7DUP, il subsiste un manque crucial dans la compréhension de la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les personnes atteintes, en particulier lors de leur transition à travers les différentes étapes du développement, de la petite enfance à l'âge adulte.

Les avancées récentes dans l'étude des modèles neuronaux dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) et d'organoïdes cérébraux ont éclairé les mécanismes moléculaires sous-jacents aux TND liés au 7DUP. Les inhibiteurs de l'histone désacétylase (inhibiteurs de HDAC), largement utilisés en oncologie, ont montré des résultats préliminaires prometteurs en réduisant l'expression anormale de GTF2I dans les neurones glutamatergiques différenciés à partir d'iPSC de patients 7DUP. Des études précliniques sur des modèles murins ont en outre démontré que ces médicaments peuvent améliorer les déficits de socialisation, soulignant leur potentiel thérapeutique pour relever les défis neurodéveloppementaux centraux du 7DUP.

Cependant, malgré ces avancées, aucune étude clinique longitudinale n'a caractérisé la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les patients atteints de 7DUP. Comprendre cette trajectoire est crucial, car elle peut éclairer le moment et l'impact potentiel des interventions thérapeutiques, comme les inhibiteurs de HDAC. Compte tenu de la complexité et de la variabilité du phénotype du 7DUP, une caractérisation clinique complète des altérations de la socialisation tout au long de la vie est essentielle pour améliorer la précision diagnostique, optimiser les stratégies d'intervention et, en fin de compte, améliorer les résultats pour les patients.

L'objectif de cette recherche est de caractériser la trajectoire développementale des altérations de la socialisation chez les patients atteints de 7DUP, de la petite enfance à l'âge adulte. En identifiant les schémas de difficultés de socialisation, cette étude innovante permettra de préparer efficacement les futurs essais thérapeutiques, en spécifiant le phénotype des patients, et en déterminant les mesures de résultats les plus pertinentes, en tenant compte, d'une part, de leur atteinte neurodéveloppementale et, d'autre part, du type de plan expérimental à utiliser dans le contexte des maladies rares.