Caracterización de la Historia Natural del Síndrome de Microduplicación 7q11.23 (HINADU7)

El síndrome de duplicación 7q11.23 (síndrome de duplicación 7q/7DUP) está causado por una microduplicación de la región cromosómica 7q11.23, que abarca 26-28 genes, incluido el gen GTF2I. Este síndrome, a menudo considerado como un fenotipo "espejo" del síndrome de Williams-Beuren (SWB), se caracteriza por una amplia gama de alteraciones del neurodesarrollo, que incluyen trastorno del neurodesarrollo (TND), trastornos del espectro autista (TEA), mutismo selectivo, rasgos dismórficos leves y dilatación aórtica. Cabe destacar que una de las características clínicas centrales del 7DUP es el deterioro de la socialización, cuya gravedad varía entre los individuos.

El gen GTF2I, identificado como crítico en la patogénesis tanto del SWB como del 7DUP, exhibe patrones de expresión opuestos en los dos síndromes, con expresión reducida en el SWB y sobreexpresión en el 7DUP. La desregulación de este gen en el 7DUP juega un papel fundamental en la patogénesis del TND asociado y de los déficits sociales. A pesar de los avances en la caracterización de las bases genéticas del 7DUP, sigue existiendo una brecha crítica en la comprensión de la trayectoria evolutiva de los deterioros de la socialización en los individuos afectados, especialmente durante su transición a través de las diferentes etapas del desarrollo, desde la primera infancia hasta la edad adulta.

Los avances recientes en el estudio de modelos neuronales derivados de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) y organoides cerebrales han arrojado luz sobre los mecanismos moleculares que impulsan los TND relacionados con el 7DUP. Los inhibidores de la histona deacetilasa (inhibidores de HDAC), que se han utilizado ampliamente en oncología, han mostrado resultados preliminares prometedores en la reducción de la expresión anormal de GTF2I en neuronas glutamatérgicas diferenciadas a partir de iPSC derivadas de pacientes con 7DUP. Los estudios preclínicos en modelos de ratón demostraron además que estos fármacos pueden mejorar los déficits de socialización, destacando su potencial terapéutico para abordar los principales desafíos del neurodesarrollo en el 7DUP.

Sin embargo, a pesar de estos avances, no existen estudios clínicos longitudinales que hayan caracterizado la trayectoria evolutiva de los deterioros de la socialización en pacientes con 7DUP. Comprender esta trayectoria es crucial, ya que puede informar sobre el momento y el impacto potencial de las intervenciones terapéuticas, como los inhibidores de HDAC. Dada la complejidad y variabilidad del fenotipo del 7DUP, una caracterización clínica integral de los deterioros de la socialización a lo largo de la vida es esencial para mejorar la precisión diagnóstica, optimizar las estrategias de intervención y, en última instancia, mejorar los resultados de los pacientes.

El objetivo de esta investigación es caracterizar la trayectoria evolutiva de los deterioros de la socialización en pacientes con 7DUP, desde la primera infancia hasta la edad adulta. Al identificar patrones de dificultades de socialización, este estudio innovador permitirá preparar eficientemente futuros ensayos terapéuticos, especificando el fenotipo de los pacientes y determinando las medidas de resultado más relevantes, teniendo en cuenta, por un lado, su afectación del neurodesarrollo y, por otro, el tipo de diseño experimental que debe utilizarse en el contexto de las enfermedades raras.