Caracterização da História Natural da Síndrome de Microduplicação 7q11.23 (HINADU7)

O síndrome de duplicação 7q11.23 (síndrome 7DUP) é causado por uma microduplicação da região cromossómica 7q11.23, abrangendo 26-28 genes, incluindo o gene GTF2I. Este síndrome, frequentemente considerado como um fenótipo "espelho" do síndrome de Williams-Beuren (WBS), caracteriza-se por uma ampla gama de deficiências do neurodesenvolvimento, incluindo uma perturbação do neurodesenvolvimento (PND), perturbações do espetro do autismo (PEA), mutismo seletivo, características dismórficas ligeiras e dilatação da aorta. Notavelmente, uma das características clínicas centrais da 7DUP é o défice de socialização, que varia em gravidade entre indivíduos.

O gene GTF2I, identificado como crítico na patogénese tanto do WBS como da 7DUP, apresenta padrões de expressão opostos nos dois síndromes, com expressão reduzida no WBS e sobreexpressão na 7DUP. A desregulação deste gene na 7DUP desempenha um papel fundamental na patogénese da PND associada e dos défices sociais. Apesar dos progressos na caracterização das bases genéticas da 7DUP, continua a existir uma lacuna crítica na compreensão da trajetória de desenvolvimento dos défices de socialização nos indivíduos afetados, especialmente durante a sua transição por diferentes etapas de desenvolvimento, desde a primeira infância até à idade adulta.

Os avanços recentes no estudo de modelos neuronais derivados de células estaminais pluripotentes induzidas (iPSCs) e organoides cerebrais têm esclarecido os mecanismos moleculares que impulsionam as PNDs relacionadas com a 7DUP. Os inibidores da histona desacetilase (inibidores de HDAC), que têm sido amplamente utilizados em oncologia, mostraram resultados preliminares promissores na redução da expressão anormal de GTF2I em neurónios glutamatérgicos diferenciados a partir de iPSCs derivadas de doentes com 7DUP. Estudos pré-clínicos em modelos de ratinho demonstraram ainda que estes fármacos podem melhorar os défices de socialização, destacando o seu potencial terapêutico no tratamento dos principais desafios do neurodesenvolvimento na 7DUP.

No entanto, apesar destes avanços, nenhum estudo clínico longitudinal caracterizou a trajetória de desenvolvimento dos défices de socialização em doentes com 7DUP. Compreender esta trajetória é crucial, pois pode informar o momento e o impacto potencial das intervenções terapêuticas, como os inibidores de HDAC. Dada a complexidade e variabilidade do fenótipo da 7DUP, uma caracterização clínica abrangente dos défices de socialização ao longo da vida é essencial para melhorar a precisão do diagnóstico, otimizar as estratégias de intervenção e, em última análise, melhorar os resultados dos doentes.

O objetivo desta investigação é caracterizar a trajetória de desenvolvimento dos défices de socialização em doentes com 7DUP, desde a primeira infância até à idade adulta. Ao identificar padrões de dificuldades de socialização, este estudo inovador permitirá preparar eficientemente futuros ensaios terapêuticos, especificando o fenótipo dos doentes e determinando as medidas de resultado mais relevantes, tendo em conta, por um lado, o seu envolvimento neurodesenvolvimental e, por outro, o tipo de desenho experimental a utilizar no contexto de doenças raras.