Характеристика естественного течения синдрома микродупликации 7q11.23 (HINADU7)

Синдром дупликации 7q11.23 (синдром 7q дупликации/7DUP) вызывается микродупликацией хромосомной области 7q11.23, охватывающей 26-28 генов, включая ген GTF2I. Этот синдром, часто рассматриваемый как "зеркальный" фенотип синдрома Вильямса-Бойрена (WBS), характеризуется широким спектром нарушений нейроразвития, включая расстройство нейроразвития (NDD), расстройства аутистического спектра (ASD), селективный мутизм, легкие дисморфические черты и дилатацию аорты. Примечательно, что одной из ключевых клинических особенностей 7DUP является нарушение социализации, степень тяжести которого варьируется у разных людей.

Ген GTF2I, идентифицированный как критический в патогенезе как WBS, так и 7DUP, демонстрирует противоположные паттерны экспрессии при двух синдромах: сниженную экспрессию при WBS и сверхэкспрессию при 7DUP. Дисрегуляция этого гена при 7DUP играет ключевую роль в патогенезе связанных NDD и социальных дефицитов. Несмотря на прогресс в характеристике генетических основ 7DUP, остается критический пробел в понимании траектории развития нарушений социализации у пораженных лиц, особенно в период их перехода через разные этапы развития, от раннего детства до взрослого возраста.

Недавние достижения в изучении нейронных моделей, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) и органоидов мозга, пролили свет на молекулярные механизмы, лежащие в основе связанных с 7DUP NDD. Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC ингибиторы), широко используемые в онкологии, показали многообещающие предварительные результаты в снижении аномальной экспрессии GTF2I в глутаматергических нейронах, дифференцированных из iPSC пациентов с 7DUP. Доклинические исследования на мышиных моделях дополнительно продемонстрировали, что эти препараты могут улучшать дефициты социализации, подчеркивая их терапевтический потенциал в решении ключевых проблем нейроразвития при 7DUP.

Однако, несмотря на эти достижения, не было проведено ни одного лонгитюдного клинического исследования, которое бы охарактеризовало траекторию развития нарушений социализации у пациентов с 7DUP. Понимание этой траектории критически важно, поскольку оно может информировать о времени и потенциальном влиянии терапевтических вмешательств, таких как HDAC ингибиторы. Учитывая сложность и вариабельность фенотипа 7DUP, всесторонняя клиническая характеристика нарушений социализации на протяжении всей жизни необходима для повышения точности диагностики, оптимизации стратегий вмешательства и, в конечном счете, улучшения исходов для пациентов.

Цель данного исследования — охарактеризовать траекторию развития нарушений социализации у пациентов с 7DUP, от раннего детства до взрослого возраста. Путем выявления паттернов трудностей социализации это инновационное исследование позволит эффективно подготовить будущие терапевтические испытания, уточняя фенотип пациентов и определяя наиболее релевантные критерии оценки результатов, принимая во внимание, с одной стороны, их нейроразвивающую вовлеченность, а с другой — тип экспериментального дизайна, который следует использовать в контексте редких заболеваний.