Karakterisering van het natuurlijke beloop van microduplicatiesyndroom 7q11.23 (HINADU7)

7q11.23-duplicatiesyndroom (7q-duplicatiesyndroom/7DUP) wordt veroorzaakt door een microduplicatie van het chromosomale gebied 7q11.23, dat 26-28 genen omvat, waaronder het GTF2I-gen. Dit syndroom, vaak beschouwd als een "spiegel" fenotype van het Williams-Beuren-syndroom (WBS), wordt gekenmerkt door een breed scala aan neuroontwikkelingsstoornissen, waaronder een neuroontwikkelingsstoornis (NDD), autismespectrumstoornissen (ASS), selectief mutisme, milde dysmorfe kenmerken en aorta-dilatatie. Opmerkelijk is dat een van de kernklinische kenmerken van 7DUP socialisatiebeperking is, die in ernst varieert tussen individuen.

Het GTF2I-gen, dat als cruciaal is geïdentificeerd in de pathogenese van zowel WBS als 7DUP, vertoont tegengestelde expressiepatronen in de twee syndromen, met verminderde expressie in WBS en overexpressie in 7DUP. De disregulatie van het gen in 7DUP speelt een cruciale rol in de pathogenese van de geassocieerde NDD en sociale tekorten. Ondanks vooruitgang in het karakteriseren van de genetische basis van 7DUP, blijft er een kritieke kloof in het begrip van de ontwikkelingslijn van socialisatiebeperkingen bij getroffen individuen, vooral tijdens hun overgang door verschillende ontwikkelingsfasen, van de vroege kinderjaren tot volwassenheid.

Recente vooruitgangen in de studie van neuronale modellen afgeleid van geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) en hersenorganoïden hebben licht geworpen op de moleculaire mechanismen die 7DUP-gerelateerde NDD's aandrijven. Histondeacetylase-remmers (HDAC-remmers), die veel worden gebruikt in de oncologie, hebben veelbelovende voorlopige resultaten getoond in het verminderen van abnormale GTF2I-expressie in glutamaterge neuronen gedifferentieerd van 7DUP-patiënt-afgeleide iPSC's. Preklinische studies in muismodellen toonden verder aan dat deze medicijnen socialisatietekorten kunnen verbeteren, wat hun therapeutisch potentieel benadrukt bij het aanpakken van de kernneuroontwikkelingsuitdagingen in 7DUP.

Echter, ondanks deze vooruitgang, hebben geen longitudinale klinische studies de ontwikkelingslijn van socialisatiebeperkingen bij 7DUP-patiënten gekarakteriseerd. Het begrijpen van deze lijn is cruciaal, omdat het de timing en potentiële impact van therapeutische interventies, zoals HDAC-remmers, kan informeren. Gezien de complexiteit en variabiliteit van het 7DUP-fenotype, is een uitgebreide klinische karakterisering van socialisatiebeperkingen gedurende de levensloop essentieel om de diagnostische nauwkeurigheid te verbeteren, interventiestrategieën te optimaliseren en uiteindelijk de patiëntresultaten te verbeteren.

Het doel van dit onderzoek is om de ontwikkelingslijn van socialisatiebeperkingen bij patiënten met 7DUP te karakteriseren, van de vroege kinderjaren tot volwassenheid. Door patronen van socialisatiemoeilijkheden te identificeren, zal deze innovatieve studie het mogelijk maken om toekomstige therapeutische onderzoeken efficiënt voor te bereiden, door het fenotype van de patiënten te specificeren en door de meest relevante uitkomstmaten te bepalen, rekening houdend met enerzijds hun neuroontwikkelingsbetrokkenheid en anderzijds het type experimenteel ontwerp dat moet worden gebruikt in de context van zeldzame ziekten.