Karakterisering av den naturlige historien til mikroduplikasjonssyndrom 7q11.23 (HINADU7)

7q11.23 dupliseringssyndrom (7q dupliseringssyndrom/7DUP) forårsakes av en mikroduplikasjon av den kromosomale regionen 7q11.23, som omfatter 26-28 gener, inkludert GTF2I-genet. Dette syndromet, som ofte betraktes som et "speil"-fenotype av Williams-Beuren-syndrom (WBS), er karakterisert av et bredt spekter av nevro-utviklingsmessige funksjonsnedsettelser, inkludert en nevro-utviklingsforstyrrelse (NDD), autisme-spektrumforstyrrelser (ASD), selektiv mutisme, milde dysmorfe trekk og aortadilatasjon. Særlig er en av de sentrale kliniske egenskapene ved 7DUP sosialiseringsforstyrrelse, som varierer i alvorlighetsgrad mellom individer.

GTF2I-genet, som er identifisert som kritisk i patogenesen til både WBS og 7DUP, viser motsatte ekspresjonsmønstre i de to syndromene, med redusert ekspresjon i WBS og overekspresjon i 7DUP. Genets dysregulering i 7DUP spiller en sentral rolle i patogenesen til den tilhørende NDD og sosiale vansker. Til tross for framskritt i karakteriseringen av de genetiske grunnlagene for 7DUP, er det fortsatt et kritisk gap i forståelsen av den utviklingsmessige trajektorien for sosialiseringsforstyrrelser hos berørte individer, spesielt under deres overgang gjennom ulike utviklingsstadier, fra tidlig barndom til voksen alder.

Nylige fremskritt i studiet av nevronale modeller avledet fra inducerte pluripotente stamceller (iPSCer) og hjerneorganoider har kastet lys over de molekylære mekanismene som driver 7DUP-relaterte NDDer. Histondeacetylasehemmere (HDAC-hemmere), som er mye brukt i onkologi, har vist lovende foreløpige resultater i å redusere unormal GTF2I-ekspresjon i glutamaterge nevroner differensiert fra 7DUP-pasientavledede iPSCer. Prekliniske studier i musemodeller har videre vist at disse legemidlene kan bedre sosialiseringsvansker, noe som understreker deres terapeutiske potensiale i å adressere de sentrale nevro-utviklingsmessige utfordringene i 7DUP.

Imidlertid, til tross for disse fremskrittene, har ingen longitudinale kliniske studier karakterisert den utviklingsmessige trajektorien for sosialiseringsforstyrrelser hos 7DUP-pasienter. Å forstå denne trajektorien er kritisk, da den kan informere om tidspunktet og potensiell effekt av terapeutiske intervensjoner, som HDAC-hemmere. Gitt kompleksiteten og variabiliteten til 7DUP-fenotypen, er en omfattende klinisk karakterisering av sosialiseringsforstyrrelser gjennom hele livsløpet essensiell for å forbedre diagnostisk nøyaktighet, optimalisere intervensjonsstrategier, og til slutt forbedre pasientutfall.

Målet med denne forskningen er å karakterisere den utviklingsmessige trajektorien for sosialiseringsforstyrrelser hos pasienter med 7DUP, fra tidlig barndom til voksen alder. Ved å identifisere mønstre av sosialiseringsvansker, vil denne innovative studien muliggjøre effektiv forberedelse av fremtidige terapeutiske studier, ved å spesifisere pasientenes fenotype, og ved å bestemme de mest relevante utfallsmålene, med hensyn til både deres nevro-utviklingsmessige involvering og den typen eksperimentell design som skal brukes i konteksten av sjeldne sykdommer.