Otevřená, jednostupňová klinická studie k vyhodnocení bezpečnosti a předběžné účinnosti kombinace monoklonální protilátky CD20 s injekcí buněk NK042 při léčbě roztroušené sklerózy (RS).

Kriteria zařazení:

1. Schopnost porozumět požadavkům výzkumu, dobrovolná účast a možnost poskytnout písemný informovaný souhlas;
2. Věk ≥18 let a ≤65 let;
3. Subjekty s diagnózou relaps-remitentní roztroušené sklerózy (RRMS), sekundárně progresivní roztroušené sklerózy (SPMS, s nebo bez recidivy) nebo primárně progresivní roztroušené sklerózy (PPMS) podle revize McDonaldových diagnostických kritérií z roku 2017 (diagnostická kritéria SPMS zahrnují počáteční relaps-remitentní průběh, následnou progresi onemocnění s nebo bez náhodné recidivy, mírnou remisi a plató; Progrese se týká kontinuálního zhoršování neurologického postižení po dobu nejméně 6 měsíců);
4. Subjekty ve fázi screeningu měly skóre EDSS ≥2,5 a ≤6,5.
5. Subjekty, které vážily ≥ 45 kg a měly index tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 18,0 kg/m2.

Kriteria vyloučení:

1. Subjekty s anamnézou záchvatů nebo epilepsie (povolena byla anamnéza febrilních křečí v dětství);
2. Subjekty se známými klinickými relapsy (akutní nebo subakutní nová nebo zhoršující se neurologická dysfunkce s následným úplným nebo částečným zotavením bez horečky nebo infekce) do 8 týdnů před zařazením;
3. Subjekty s anamnézou neurologických poruch jiných než RS, jako je poranění hlavy, cerebrovaskulární onemocnění a vaskulární demence do 3 měsíců;
4. Nedávná anamnéza závažné infekce (např. infekční pneumonie, sepse) do 4 týdnů před screeningem; Infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 4 týdnů před screeningem; Nebo subjekt s chronickou bakteriální infekcí (např. tuberkulózou), kterou vyšetřovatel považuje za nepřijatelnou;
5. Subjekty se závažným kognitivním postižením, duševním onemocněním, jinými neurodegenerativními poruchami (jako je Parkinsonova choroba nebo Alzheimerova choroba), přítomností zneužívání návykových látek nebo jakéhokoli jiného stavu, který by subjekt učinil nevhodným pro studii, nebo subjekty, u kterých vyšetřovatel věří, že by mohly narušit hodnocení nebo dokončení studie;
6. Subjekty s anamnézou pokusu o sebevraždu nebo sebevražednými myšlenkami stupně 4 nebo 5 na Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) do 24 týdnů před screeningovou návštěvou, nebo subjekty ohrožené sebevraždou podle rozhodnutí vyšetřovatele;
7. Subjekty s anamnézou nestabilního nebo závažného srdečního, plicního, nádorového, jaterního nebo ledvinového onemocnění nebo jiných medicínsky významných stavů kromě RS, které bránily bezpečné účasti ve studii;
8. Subjekty, které obdržely živou vakcínu do 14 dnů před screeningovou návštěvou nebo kterým bylo naplánováno podání vakcíny během studie;
9. Subjekty, které byly HIV-pozitivní;

10. Subjekty s laboratorními abnormalitami při screeningové návštěvě:

    • alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 3,0 × horní hranice normálu (ULN)
    • Bilirubin > 1,5×ULN; Pokud subjekt neměl anamnézu Gilbertova syndromu (bilirubin > 1,5×ULN přijatelný, pokud byl bilirubin rozdělen na dvě části a přímý bilirubin < 35%)
    • sérový albumin < 3,5 g/dL
    • Odhadovaná glomerulární filtrace < 60 mL/min/1,73 m2 (modifikovaná dieta pro pacienty s renálním onemocněním [MDRD])
    • další abnormální laboratorní hodnoty nebo změny elektrokardiogramu (EKG) považované za klinicky významné dle uvážení vyšetřovatele
11. Subjekty s povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) nebo protilátkou proti jádru hepatitidy B (HBcAb) při screeningové návštěvě nebo 12 týdnů před první studijní intervencí. Pokud sérologické výsledky odpovídají vyléčené infekci nebo očkování, např. přítomnost HBsAb, nemusí to vyloučit potenciální subjekty z pokusu;
12. Subjekty s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C při screeningové návštěvě nebo do 12 týdnů před zahájením podávání studijního léku. Poznámka: Byly zařazeny pouze subjekty s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C v důsledku předchozí remise onemocnění po potvrzeném negativním testu na ribonukleovou kyselinu hepatitidy C (RNA);
13. Použití imunomodulačních monoklonálních protilátek nebo studijních léků do 3 měsíců nebo 5 poločasů před screeningovým obdobím, podle toho, co je vyšší;
14. Subjekt je známý jako alergický na jakoukoli složku studijního léku nebo jakýkoli jiný lék pro injekci NK buněk;
15. Subjekty s pozitivním screeningovým testem na hepatitidu B a C obdržely živé nebo oslabené vakcíny do 6 týdnů před výchozím stavem;

16. Subjekty měly kontraindikace MRI pro implantaci kardiostimulátoru, kovové implantáty v rizikových oblastech (např. umělé srdeční chlopně, aneuryzma/cévní klipy), kovové látky v rizikových oblastech (např. šrapnely), známou anamnézu alergie na gadolinium nebo klaustrofobii, která by zabránila dokončení všech MRI skenů definovaných v protokolu.

    Poznámka: Pacienti s kontraindikací gadolinia mohou být zařazeni do studie, ale pro MRI skenování nesmí být použit gadoliniový kontrast;

17. Současná nebo minulá anamnéza primární imunodeficience;
18. Subjekty, které byly těhotné nebo kojící, nebo kterým bylo naplánováno otěhotnění se závažnými psychiatrickými poruchami během studie nebo do 12 měsíců po poslední dávce a nebyly způsobilé pro následné sledování;
19. Další okolnosti, které vyšetřovatel nepovažoval za vhodné pro účast v této studii;
20. Subjekty v současné době užívající některý z následujících léků/terapií: aminopyridin/davapyridin, fingolimod, kladribin, cilimod, ponesimod, ozanimod, alemtuzumab, mitoxantron, ocrelizumab, natalizumab nebo podobné schválené, ale pod různými obchodními názvy pro RS, a jakákoli neschválená léčba nebo režim pro RS. Jakýkoli nový DMT schválený po červenci 2022 a uvedený na trh kdykoli během studie.